192166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbamoil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin származékok előállítására
1 192 166 2 hidrogén-klorid kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja: 117,5-121 °C. UV-spektrum: = 236, 355 nm IR-spektrum (KBr): 3400, 2950, 1720, 1690, 1640,1610, 1525, 1475,1350,1320,1210,1010,900, 825, 780, 740, 700 cm“' NMR-spektrum (90 MHz, DMS0-d#) <5: 2,37 (s,3H); 2,57 (s,3H); 3,36 (m,2H); 3,68 (s,3H); 4,25 (s,2H); 4,43 (m,2H); 4,88 (d,lH,J = 14 Hz); 5,03 (d,lH,J = 14 Hz); 5,03 (s,lH); 6,73 (széles s,2H); 7,42 (s,5H); 7,5-8,2 (m,4H); 9,2 (s,lH) 1-44.-ISO. példák Az 1-43. példánál ismertetett módon állítjuk elő az 1.5 táblázatban felsorolt további vegyületeket. 1-51. példa 2-N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- ( mnitro-fenil)-3.5-di( etoxi-karbonil )-l ,4-dihidropiridin előállítása 10,1 g (50 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-3- amino-krotonátot, 7,6 g (50 mmól) m-nitro-benzaldehidet és 6,5 g (50 mmól) etil-acetoacetátot 200 ml etanolban feloldunk és az elegyet 60-70 *C hőmérsékleten, keverés mellett 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk; igy 7,6 g (kitermelés : 34%) 2-N-metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(m-nitro-fenil)-3.5-di(etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelynek olvadáspontja: 192-193 *C. A termék UV, IR és NMR spektrumai nagyon jól megegyeznek az 1-8. példa szerint előállított céltermékre kapott vizsgálati eredményekkel. 1-52. példa 2-N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- ( mnitro-fenil) -3,5-di ( etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin előállítása 9,2 g (50 mmól) etil-4-N-metií-karbamoil-oxi-2- butinoátot, 13,2 g (50 mmól) etil-2-(m-nitro-benzilidén)-acetoacetátot és 10 g (125 mmól) ammónium-acetátot 200 mi etanolban feloldunk és az elegyet 60-70 *C hőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot elkülönítjük és oszlopkromatográíiásan tisztítjuk. Az alkalmazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 500 A jelű gyártmánya, a szilikagél oszlophoz Prep PÁK 500 (védjegy) jelű szilikagélt, kifejlesztő oldószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk; így 4,8 g (kitermelés: 21,5%) 2-N-metiI-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(m-nitro-fenil)-3,5-di(etoxi-karbonil)-1,4- dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelynek olvadáspontja: 192-193 °C. A termék UV, ÍR és NMR spektrumai nagyon jól megegyeznek az 1-8. példa szerint előállított céltermékre kapott vizsgálati eredményekkel. 1-53. példa 2-N~Metil~karbamoil-oxi~metil-6-metil-4- ( mnitro-fenil ) -3,5-di( etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin előállítása 9,2 g (50 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-2- butinoátot, 7,5 g (50 mmól) m-nitro-benzaldehidet, 6,4 g (50 mmól) etil-acetoacetátot és 10 g (125 mmól) ammónium-acetátot 200 ml etanolban feloldunk és az elegyet keverés közben 60-70 "C hőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot elkülönítjük és oszlopkromatográíiásan tisztítjuk. Az alkalmazott folyadékkromatografáló készülék a Waters Co. System 500 A jelű gyártmánya, a szilikagél oszlophoz Prep PÁK 500 (védjegy) jelű sziiikagélt, kifejlesztő oldószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkrístályosítjuk ; így 5,0 g (kitermelés: 22,3%) 2-N-metil-karbamoU-oximetil-6-metil-4-(m-nitro-fenil)-3,5-di(etoxi-karbonil)-l,4-dihidropirídin kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja: 192-193 "C. A termék UV, IR és NMR spektrumai nagyon jól megegyeznek az 1-8. példa szerinti termékre kapott vizsgálati eredményekkel. 1-54. példa 2-Karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(2,3-diklórfenil) -3,5-di(etoxi-karbonil)-l ,4-dihidropiridin előállítása 40 ml etanolban feloldunk 1,8 g (9,7 mmól) etil-4-karbamoil-oxi-3-amino-krotonátot és 2,79 g (9,7 mmól) 2-(2,3-diklór-benzilidén)-acetoacetátot és 60-70 *C közötti hőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kikristályosítjuk, így kristályos alakban kapunk 3,7 g (kitermelés: 83,5%)célterméket, amelynek olvadáspontja: 168-169,5 *C. UV-spektrum: = 236, 360 nm IR-spektrum (KBr): 3340, 1695, 1680, 1485, 1350, 1270, 1200, 1100, 1080, 780, 735 cm1 *H NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dt) <5: 1,1 (t,6H,J = 8 Hz); 2,3 (s,3H); 4,0 (q,4H,J = 8 Hz); 4,88 (d,lH,J = 12 Hz); 5,05 (d,lH,J - 12 Hz); 5,4 (s,lH); 6,4-7,0 (m,2H); 7,0-7,8 (m,3H); 8,84 (s,lH) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 65 6
