192166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbamoil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin származékok előállítására
1 19? 164 2 1-55.-1-74. példák Az 1-54. példában ismertetett módon állítjuk elő az 1.6 táblázatban felsorolt további vegyületeket. 1-75. példa 2-N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- ( 2,3- diklór-fenil) -3.5-di( etoxi-karbonil )-l ,4-dihidropiridin előállítása 50 ml etanolban feloldunk 2,53 g (12,5 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-3-amino-krotonátot és 3,6 g (12,5 mmól) 2-(2,3-diklór-benzilidén)acetoacetátot és 60-70 'C közötti hőmérsékleten keverve 16 órán át reagálta tjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléter és hexán elegyéből kikristályosítjuk, így kristályos alakban kapunk 4,0 g (kitermelés: 84,9%) célterméket, amelynek olvadáspontja: 110 *C. UV-spektrum: = 237, 360 nm IR-spektrum (KBr): 3375, 3325, 3000, 1680, 1640, 1550, 1480, 1420, 1280, 1250, 1200, 1100, 1050, 865, 780, 740 cnT1 !H NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6)á: 1,08 (t,6H,J = 8 Hz); 2,28 (s,3H); 2,6 (d,3H); J = 4,5 Hz); 4,0 (q,4H,J = 8 Hz); 4,9 (d,lH,J = 13 Hz); 5,05 (d,lH,J =13 Hz); 5,38 (s,lH); 6,92-7,28 (m,lH); 7,15-7,52 (m,3H); 8,83 (s,lH) 1-76.-1-91. példák Az 1-75. példában ismertetett módon állítjuk elő az 1.7 táblázatban felsorolt további vegyületeket. 1-92. példa 2-N,N-Dimetil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(mnitro-fenil) -3,5-di ( etoxi-karbonil )-l ,4-dihidropiridin előállítása 200 ml etanolban feloldunk 10,8 g (50 mmól) etil-4-N,N-dimetil-karbamoil-oxi-3-amino-krotonátot és 13,2 g (50 mmól) 2-(m-nitro-benzilidén)acetoacetátot és 70-80 °C közötti hőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióterméket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléter és hexán elegyéből kikristályosítjuk, így kristályos alakban kapunk 16,4 g (kitermelés : 71,1 %) célterméket, amelynek olvadáspontja: 131-131,5 °C. UV-spektrum: = 237, 356 nm IR-spektrum (KBr): 3220, 2990, 1680, 1495, 1445, 1345, 1280, 1200, 1100, 1060, 1020, 905, 760, 715 cm-' 'H NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6) Ô: 0,98-1,33 (m,6H); 2,33 (s,3H); 2,88 (s,6H); 4,06 (q,4H,J = 7 Hz); 5,0 (d,lH,J =12 Hz); 5,07 (s,lH); 5,14 (d,lH,J = 12 Hz); 7,46-8,18 (m,4H); 9,15 (s,lH) I-93.-I-W7. példák Az 1-92. példában ismertetett módon állítjuk elő az 1.8 táblázatban felsorolt további vegyületeket. 1-108. példa 2-Karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(2,3-diklórfenil)-3-( 2-klór-etoxi-karbonil)-5-metoxi-karbonil-1,4-dihidropiridin előállítása 50 ml etanolban feloldunk 2,2 g ( 10 mmól) 2-klóretil-4-karbamoil-oxi-3-amino-krotonátot és 2,7 g (10 mmól) 2-(2,3-diklór-benzilidén)-acetoacetátot és 60-70 °C közötti hőmérsékleten keverés közben 16 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát és hexán elegyéből kikristályosítjuk, így kristályos alakban kapunk 3,8 g (kitermelés: 79.5%) célterméket, amelynek olvadáspontja: 131-134 °C. UV-spektrum: = 236, 360 nm IR-spektrum (KBr): 3350, 1690, 1485, 1330, 1210, 1155, 1100, 1080, 1035, 780, 735 cm’1 'H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d6) ő: 2,3 (s,3H); 3,54 (s,3H); 3,75 (t,2H,J = 4 Hz); 4,25 (t,2H.J = 4 Hz); 4,92 (d,IH,J = 13,5 Hz); 5,06 (d,lH,J = 13,5 Hz); 5,42 (s,lH); 6,67 (s,2H); 7,0-7,7 (m,3H); 8,94 (s,lH) 1-109.-1-119. példák Az I-1U8 példában ismertetett módon állítjuk elő az i.3 táblázatban felsorolt további vegyületeket. A táblázatban az (1) általános képlet 2-helyzetű CONR5R6 csoportját Rx szimbólummal jelöljük. 1-120. példa 2-(2-Karbamoil-oxi-etH)-6-metil-4-( 2,3-diklórfenil)-3,5-di( etoxi-karbonil ) -1,4-dihidropiridin elöállítéisa 50 ml diklór-metánban feloldunk 4,28 g (10 mmól) 2-(2-hidroxi-etil(6-metil-4-(2,3-diklór-fenil)-3,5-di(etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridint, majd hozzáadunk 1 ml (11,5 mmól) klór-szulfonil-izocianátot jeges nátrium-kloriddal való hűtés közben és az elegyet ilyen hőmérsékleten keverve 30 percen át reagáltatjuk. Ezutáp hűtés közben hozzáadunk 50 ml vizet és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverve hidrolizáljuk. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos extrahált oldatot előbb nátrium-hidrogén-karbonáttal telített 20 ml vizes oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterből kikristályosítjuk, igy kristályos alakban kapunk 3,4 g (kitermelés: 72,1%) célterméket. UV-spektrum: = 237, 355 nm IR-spektrum (KBr): 3370, 1690, 1490, 1330, .280, 1210, 1120, 1095, 780 cm 1 ‘H NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d„) ó\ 1,15 (t,6H,J = 8 Hz); 2,3 (s,3H); 3,03 (l,2H,J = 6 Hz); 3,8-4,3 (m,6H); 5,4 (s,lH); 6,67 (széles s,lH); 7,1-7,7 (m,3H); 8,93 (s,lH) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
