192166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbamoil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin származékok előállítására

1

\n 166

2

I-2.-I-6. példák

Az 1-1. példánál ismertetett módon állítjuk elő az 1.1 táblázatban felsorolt további vegyületeket.

1-7. példa

2-N-Metil-karbamoil~oxi-metil-6-metil-4- ( o-nitrofenil) -3,5-di ( etoxi-karbonil)-l ,4-dihidropiridin előállítása

10,1 g (50 mmól) etil-4-N-metil-karbamoil-oxi-3- amino-krotonátot és 13,2 g (50 mmól) etil-2-(onitro-benzilidén)-acetoacetátot 200 ml etanolban feloldunk és 60-70 °C hőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléter és hexán elegyéből átkristályosítjuk; így 12,4 g (kitermelés: 55,5%) 2-N-metil-karbamoil-oximetiI-6-metil-4-(o-nitro-fenil)-3,5-di(etoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja: 165-169 °C.

UV-spektrum: Á“a^H = 235, 350 nm IR-spektrum (KBr): 3380, 3000, 1690, 1680, 1535, 1495, 1355, 1280, 1205, 1100, 785, 760, 715 cm1

NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) S: 1,2 (t,6H,J = 7 Hz); 2,38 (s,3H); 2,91 (d,3H,J = 6 Hz); 4,18 (m,4H); 5,15 (m,lH); 5,38 (s,2H); 5,98 (s.lH); 7,2-8,0 (m,5H)

1-8.-1-17. példák

Az 1-7. példánál ismertetett módon állítjuk elő az 1.2 táblázatban felsorolt további vegyületeket.

1-18. példa

2- Karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(m-nitro-fenil)-3- etoxi-karbonil-5-( ß-etoxi-etoxi ) -karbonil-1,4-dihidropiridin előállítása

9,4 g (50 mmól) etil-4-karbamoil-oxi-3-aminokrotonátot és 15,4 g (50 mmól) /?-etoxi-etil-2-(mnitro-benzilidén)-acetoacetátot 200 ml izopropilalkoholban feloldunk és 60-70 °C hőmérsékleten 18 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk; így

12,9 g (kitermelés: 54%) 2-karbamoil-oxi-metil-6- metil-4-(m-nitro-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-(/?-etoxietoxi)-karbonil-1,4-dihidropiridin kristályokat

nyerünk, amelynek olvadáspontja: 135-138 °C. UV-spektrum: = 236, 355 nm

IR-spektrum (KBr): 3520, 3360, 1990, 1705, 1690, 1645, 1610, 1525, 1485, 1350, 1205, 1120, 1105, 1055, 905, 830, 780, 755, 720 cm"' NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de) ö: 1,07 (t,3H,J = 8 Hz); 1,15 (t,3H,J = 3 Hz); 2,37 (s,3H); 3,45 (q,2H,J = 8 Hz); 3,62 (t,2H,J = 4 Hz); 4,08 (q,2H,J = 8 Hz); 4,12 (t,2H,J = 4 Hz); 4,97 (d,lH,J = 12 Hz); 5,1 (s,lH); 5,13

(d,lH,J = 12 Hz); 6,7 (széles s,2H); 7,6-8,2 (m,4H); 9,11 (s,lH)

I-19.-I-32. példák

Az 1-18. példánál ismertetett módon állítjuk elő az 1.3 táblázatban felsorolt további vegyületeket.

1-33. példa

2-N-Metil-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(mnitro-fenil ) -3-etoxi-karbonil-5-( ß-etoxi-etoxi ) - karbonil-1,4-dihidropiridin előállítása

10,1 g (50 mmól) etil-4-N metil-karbamoil-oxi-3- amino-krotonátot és 15,4 g (50 mmól) /?-etoxi-etil-2-(m-nitro-benzilidén)-acetoacetátot 200 ml n-propanolban feloldunk és 65-75 °C hőmérsékleten, keverés közben 20 órán át reagáltatunk. A reakcióe:egyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk; így 11,1 g (kitermelés: 45%) 2-N-metilkarbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(m-nitro-fenil)-3- etoxi-karbonil-5-(/?-etoxi-etoxi)-karbonil-1,4- dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja: 148-149 °C.

UV-spektrum: = 236, 355 nm

IR-spektrum (KBr): 3390, 3280, 2980, 1680, 640, 1610, 1535, 1480, 1355, 1280, 1205, 1120, 095, 905, 830, 780, 760, 715 cm'1 NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-de) Ô: 1,11 (t,3H,J = 8 Hz); 1,19 (t,3H,J = 7 Hz); 2,39 (s,3H); 2,67 (d,3H,J = 4,5 Hz); 3,48 (q,2H,J = 8 Hz); 3,65 (t,2H,J = 5 Hz); 4,12 (q,2H,J = 7 Hz);

4,15 (t,2H,J = 5 Hz); 5,06 íd,lH,J = 12 Hz); 5,14 (s,lH); 5,18 (d,lH,J = 12 Hz); 7,22 (m,lH);

7,6-8,25 (m,4H); 9,18 (s,lH)

1-34.-1-42. példák

Az 1-33. példánál ismertetett módon állítjuk elő az 1.4 táblázatban felsorolt további vegyületeket.

1-43. példa

2-Karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-(m-mtro-fenil)-3-metoxi-karbonil-5-[ß-( N-metil-N-benzilamino ) -etoxi ]-karbonil-1,4-dihidropiridin előállítása

8,7 g (50 mmól) metil-4-karbamoil-oxi-3-aminokrotonátot és 19,1 g (50 mmól) /?--(N-metil-N- benzil-amino)-etil-2-(m-nitro-benzilidén)-acetoace'átot 300 ml etanolban feloldunk és 60-70 °C hőmérsékleten, keverés közben 20 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot elkülönítjük és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Előhívó oldószerként etil-acetátot használunk, a kívánt frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk és hidrogén-klorid és etanol oldatát adjuk hozzá. A képződő csapadékot aceton és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk; így 9,2 g {kitermelés: 32%) 2-karbamoil-oxi-metil-6-metil-4-{m-nitro-feni!)-3-metoxi-karbonil-5-[/?-(N-metil-N-benzil-amino)-etoxi]-karbonil-1,4-dihidropiridin-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5