192166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbamoil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin származékok előállítására
1 192 166 2 etil-, propil-, ciklohexil-, fenil-, p-klór-fenil- vagy m,p-diklór-fenilcsoport. Az (I) képletű vegyületek előállítására alkalmazható felsorolt négyféle - a), b), c) és d) - eljárás közül különösen előnyös az a) és a c) eljárás alkalmazása. Az a) és a b) eljárás szerint kiindulási anyagként valamely (II) általános képletű 3-amino-3-karbamoil-oxi-alkil-akril-sav származékot (továbbiakban röviden : enamin) alkalmazunk, amelyet az a) eljárás szerint valamely (III) általános képletű benzilidén vegyülettel, a b) eljárás szerint pedig valamely (IV) általános képletű aldehiddel és valamely (V) általános képletű /?-keto-karbonsavészterrel reagáltatunk. Az a) és b) eljárások reakciófeltételeit a mindenkori konkrét kiindulási anyagok figyelembe vételével választjuk meg. Általában mind a (III) általános képletű benzilidén vegyületet, mind a (IV) általános képletű aldehidet és az (V) általános képletű ßketo-karbonsavésztert sztöhiometriai, vagyis ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk, a (II) képletű enamin mennyiségére számítva. Viszonylag széles határok között változhat azonban a reagensek mólaránya anélkül, hogy a reakcióra ez kedvezőtlenül kihatna. A reakció az egyéb körülmények függvényében hűtés közben, szobahőmérsékleten, illetve melegítés vagy forralás közben mehet végbe. Oldószerként a reakcióban alkalmazható víz, inert szerves oldószer vagy víz és inert szerves oldószer elegye. Inert szerves oldószerként alkalmazható pl. valamely alkohol, mint metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán (THF), acetonitril, aceton, dimetil-formamíd (DMF), etil-acetát, benzol vagy kloroform. A reakció gyorsítása céljából alkalmazhatunk katalizátort, amely lehet valamely sav, pl. ecetsav, valamely bázis, pl. piperidin vagy sav és bázis alkotta valamely só. A c) és a d) eljárásnál az (I) általános képletű vegyület előállításához kiindulási anyagként valamely (VI) általános képletű 3-karbamoil-oxi-alkilpropiolsav származékot (továbbiakban röviden: acetilénkötésű vegyület) alkalmazunk, amelyet a c) eljárás szerint valamely (III) általános képletű benzilidén vegyülettel és ammóniával vagy annak sójával reagáltatunk, míg a d) eljárás szerint valamely (IV) általános képletű aldehiddel, (V) általános képletű /?-keto-karbonsavészterrel és ammóniával vagy annak sójával reagáltatunk. A c) és a d) eljárásnál is a mindenkori konkrét kiindulási anyagoktól függően választjuk meg a reakció körülményeit. Általában a mindenkori reakció szerinti sztöhiometrikus, ekvimoláris menynyiségekben alkalmazzuk a (VI) általános képletű acetilénkötésű vegyületet, a (III) általános képletű benzilidén vegyületet, a (IV) általános képletű aldehidet és az (V) általános képletű /?-keto-karbonsavésztert, míg ammóniát vagy annak sóját feleslegben alkalmazzuk ; de a c) és a d) eljárásoknál is széles határok között változhat a reagensek aránya anélkül, hogy ez kedvezőtlenül befolyásolná a reakciót. Ammónia sójaként alkalmazhatjuk valamely szerves sav, pl. ecetsav, hangyasav, citromsav, benzoesav vagy fenil-ecetsav ammóniumsóját (a karbonát lehet akár egyszerű, akár savanyú só). Ez a reakció is - az egyéb körülmények függvényében - végbemehet hűtés közben, szobahőmérsékleten, melegítés, illetve forralás közben. Oldószerként alkalmazható víz, inert szerves oldószer vagy víz és inert szerves oldószer elegye. Inert szerves oldószerként használhatunk valamely alkoholt, például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt vagy butanolt, továbbá dietil-étert, dioxánt, THF-t, acetonitrilt, acetont, DMF-t, etilacetátot, benzolt vagy kloroformot. A reakció gyorsítására alkalmazhatunk katalizátort. például savat, bázist vagy sav és bázis alkotta sót. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon tisztíthatok, elkülöníthetők, illetve kinyerhetők a reakcióelegyből, például szerves oldószerrel extrahálva, szili kagél vagy alumínium-oxid alkalmazásával kromatografálva vagy kristályosítási folyamatban. Továbbá az olyan esetekben, amikor a kapott vegyüld sóképzésre alkalmas, azt szervetlen sav, pl. hidrogén-klorid, vagy szerves sav, pl. citromsav alkalmazásával a megfelelő sóvá alakíthatjuk. A továbbiakban a találmányt előállítási példákkal ismertetjük részletesebben. A különböző foganatosítási módokat legalább egy-egy szöveges példával szemléltetjük, majd foganatosítási módonkénti táblázatokban foglaljuk össze az egyező módon előállított további céltermékek jellemző adatait. A reakciótermékek azonosító adataiként a vegyület sajátosságai szerint megadjuk az olvadáspontot (o.p.), forráspontot (f.p,), illetve az IR-, UV- és/vagy NMR-spektrumokat. 1-1. példa 2-Karbamoil-oxi-metil-6-metil-4- ( o-nitro-fenil ) -3,5-di( etoxi-karbonil) -1,4-dihidropiridin előállítása 9,4 g (50 mmól) etil-4-karbamoil-oxi-3-aminokrotonátot és 13,2 g (50 mmól) etil-2-(o-nitrobenzilidén)-acetoacetátot 200 ml etanolban feloldunk és az elegyet 60-70 °C hőmérsékleten keverés mellett 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk; így 12,6 g (kitermelés: 58%) 2-karbamoil-oxi-metil-6- metil-4-(o-nitro-fenil)-3,5-di(etoxi-karbonil)-1,4- dihidropiridin kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja: 128-132 °C. UV-spektrum: = 235, 350 nm IR-spektrum: (KBr): 3540, 3400, 3000, 1710, 1690, 1535,1495, 1340,1205, 1120, 1100,1095,780, 755, 715 cm-' NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ö(ppm): 1,18 (t,6B,J = 7 Hz); 2,35 (s,3H); 4,15 (m,4H); 5,38 (széles s,4H); 5,96 (s,lH); 7,1-8,0 (m,5H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
