192162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 47934 jelű antibiotikum előállítására
1 192 162 2 8. táblázat (folytatás) Mikroorganizmus MIC (ng/ml) Pseudomonas aeruginosa X528 >128 Pseudomonas aeruginosa X239 >128 Pseudomonas aeruginosa Psl8 >128 Pseudomonas aeruginosa Ps72 >128 Serratiamarcescens X99 >128 Serratia marcescens SE3 >128 Proteus morganii PR 15 >128 Proteus inconstans PR33 >128 Proteus rettgeri PR7 >128 Proteus rettgeri C24 >128 Citrobacter freundii CF17 >128 Az A 47 934 jelű antibiotikum in vivo antimikrobiális aktivitást mutat kísérletes bakteriális fertőzésekkel szemben. A vizsgálati vegyület két dózisát adva be szubkután az illusztratív mikroorganizmussal fertőzött egérbe, az aktivitást a ED50-érték alapján mérjük EDJ0 = a mg/kg-ban kifejezett hatékony dózis, mely a vizsgálati állatok 50%-át megvédi. Lásd: Warren Wick és munkatársai, J. Bacteriol., 81, 233-235, 1961). Az A 47 934 jelű antibiotikumnál megfigyelt EDS0 értékeket a 9. táblázatban adjuk meg. 9. táblázat Az A 47 934 jelű antibiotikum in vivo aktivitása EDjo (mg/kg) antibiotikum S. pyogenes C 203 S. pneumatiae (Park I) S. aureus 3055 A 47 934 3,38 1,77 0,3 Ha az A 47 934 jelű antibiotikumot intraperitoneálisan adjuk egérbe, az akut toxicitás 300 mg/kgnál nagyobb dózisnál jelentkezik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyület és sói alkalmasak humán vagy állati fertőző ttség kezelésére, az A 47 934 jelű antibiotikumot vagy annak farmakológiai szempontból alkalmazható sóját adva be a fertőzött emberbe vagy állatba 25-2000 mg közötti antibiotikus hatású dózisban. Humán fertőzöttség kezelésekor parenterálisan adhatjuk be az antibiotikumot, azaz i.m. injekcióval vagy i.v. infúzióval. Injekciónál az antibiotikumot vagy annak farmakológiai szempontból alkalmazható sóját fiziológiailag alkalmas oldószerben kívánt töménységben oldva juttatjuk be. Alkalmas oldószer lehet például az injekciók számára szolgáló víz, a 0,9%-os sóoldat, az 5%-os dextróz oldat, a Ringer oldat, vagy más általánosan használt oldószer. Intravénás infúzióhoz az antibiotikumot vagy sóját fiziológiás sóoldatban vagy hígított tápoldatban oldjuk fel megfelelő koncentrációban, például 5-10%-ban, és lassan oldjuk be az infúziós oldatot. Alternatív eljárásként az antibiotikumot valamilyen hordozóhoz kötve is bejuttathatjuk a szervezetbe. Az antibiotikum vagy farmakológiai szempontból alkalmazható sója egységnyi adagokat tartalmazó légmentesen leolvasztott csövekben, steril, gumidugós üvegcsékben vagy műanyag tasakokban forgalmazható. Az egységnyi dózisú kiszerelés tartalmazhat még adalékanyagokat is, például antioxidánsokat, oldódást elősegítő anyagokat, diszpergáló anyagokat, puffereket és hasonlókat. Az egy egységnyi dózisú csomagolás 100 mg A 47 934 jelű antibiotikumot vagy annak farmakológiai szempontból alkalmazható sóját tartalmazhatja gumidugós (butilgumi) üvegcsében. Más egységnyi dózisú csomagolás 250 mg A 47 934 jelű antibiotikumot vagy sóját tartalmazhatja steril, leolvasztott ampullában. Az i.v. infúzióhoz a találmány szerinti egységnyi dózisú csomag előnyösen 5 g A 47 934 jelű antibiotikumot vagy farmakológiai szempontból alkalmazható sóját tartalmazza műanyag tasakban. Amikor az A 47 934-et antibiotikumként alkalmazzuk, szájon át vagy parenterálisan adjuk be. Az A 47 934 antibiotikumot általában farmakológiai szempontból alkalmazható hordozó vagy hígító adalékanyaggal visszük be. Az A 47 934 jelű antibiotikum dózisát a mindenkori körülmények határozzák meg, például a kezelendő konkrét fertőzés természete és súlyossága. A beadagolásra szánt dózisegységet és/vagy az alkalmazandó összmennyiséget a kapott minimális gátlási koncentráció, az ED,,, érték, a toxicitási adatok, a beteget vagy a gazdaszervezetet jellemző tényezők és a fertőző mikroorganizmus figyelembevételével határozhatjuk meg. Az A 47 934 jelű antibiotikum felhasználható a bélben pszeudomembrános vastagbélgyulladást okozó Clostridium difficile növekedésének gátlására is. A pszeudomembrános vastagbélgyulladás kezelésére az antibiotikumnak vagy farmakológiai szempontból alkalmazható sójának hatásos adagja szájon át beadható farmakológiailag alkalmazható dozírozott formában. Ily módon való alkalmazásakor az antibiotikumot zselatin kapszulában vagy folyékony szuszpenzióként adhatjuk be. A találmányban szereplő antibiotikumot állatgyógyszerként is használhatjuk fertőzéses betegségek, például emlőgyulladás kezelésére háztáji és gazdasági állatoknál. Az A 47 934 jelű antibiotikum az állattenyésztésben is használható, például a szarvasmarha és más kérődzők növekedésének serkentésére. Az antibiotikum ily módon történő alkalmazását részletesebben az alábbiakban tárgyaljuk. Felismertük, hogy az A 47 934 antibiotikum hatással van a fejlett bendőmüködésű kérődzők bendőjében termelődő illékony zsírsavak arányának módosulására. Minthogy a kérődzők szénhidrát hasznosítása fokozódik olyan kezelések hatására, melyek arra serkentik az állatok bendöflóráját, hogy acetátok vagy butirátok helyett inkább propionátokat termeljen (1. Church és munkatársai, „Digestive physiology and nutrition of ruminants” 2. kötet, 622. és 625. oldal, 1971), az A 47 934 antibiotikum képes fokozni ezeknek az állatoknak a tápanyag hasznosítását. Az A 47 934 jelű antibiotikumnak a bendőben termelődő illékony zsírsavak arányának módosítására gyakorolt hatásosságát a 3 928 571 sz. US. szabadalomban leírt in vitro vizsgálattal állapítjuk meg. Az A 47 934 antibiotikummal végzett vizsgálatok eredményeit a 10. táblázatban ismertetjük. 5 10 1E-20 25 30 35 ■10 45 50 55 60 65 6
