192107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enkefolináz-gátló hatású szubsztituált depeptidek előállítására
1 192.107 2 vagy trifluor-ecetsavas hidrolízissel eltávolíthatjuk, így a szabad (XVII) általános képletű amint kapjuk (lásd: például J. Chem. Soc. Perkin I, 246/1976), amelyet azután egy (IV) általános képletű megfelelően helyettesített ketosavval vagy aldehiddel bázikus körülmények között, például nátrium-ácetát jelenlétében kondenzálunk és így a (IX) általános képletű hidrazont kapjuk. Például (IV) általános képletű ketonként prioszőlősav-etilésztert használva olyan (IX) általános képletű hidrazon keletkezik, amelyben Rj jelentése metilcsoport és R2 —COOC2H5 csoport. R. a fenti reakciósorban lehet például metoxi-karbonil-csoport. A kapott (IX) általános képletű vegyületet azután redukálhatjuk, például gyengén savas közegben, nátrium-cinabórhidriddel és így (II) általános képletű vegyületet kapunk. Másik lehetőség, hogy a (XVII) általános képletű primer amint egy (IV) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel redukálószer, például nátrium-cianobórhidrid jelenlétében, gyengén savas körülmények között, például ecetsavas közegben kondenzáljuk, így a (IX) általános képletű hidrazont már képződéskor redukáljuk és közvetlen a (II) általános képletű vegyületet kapjuk. b) A találmány szerinti vegyületeket — X (b) általános képletű csoport - előállíthatjuk egy (XIX) általános képletű aminosavészterés egy (XX) általános képletű vegyükt kondenzációjával, melyekben minden reakcióképes csoport megfelelően védett, majd a védőcsportokat eltávolítjuk és (IC) általános képletű dipeptidet kapunk. Olyan vegyületek előállítására, amelyekben X (b) általános képletű csoport, egy kiindulási anyagként használt (XXA) általános képletű vegyületet egy nregfelelően helyettesített aminosav és ketosav vagy észter reduktív kondenzációjával állíthatunk elő, mint azt a (C) reakcióvázlat mutatja. Előnyösen azonban a (XXA) általános képletű vegyületet egy megfelelően helyettesített ketosav és egy aminosav-észter reduktív kondenzációjával állítjuk elő a (D) reakcióvázlat szerint. Ezeket a kondenzációs reakciókat a fentebb, az a) eljárásnál, a (III) és (IV) általános képletű vegyületek kondenzációjával kapcsolatban ismertetett körülmények között végezzük. A kapott (XX) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű vegyülettel kapcsoljuk, amelyben R5 jelentése például alkoxi-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonil- vagy más, Rs jelentésében meghatározott nem reakcióképes csoport. Az R$ védőcsoportjának megfelelő megválasztása lehetővé teszi Rj védőcsoportjának szelektív eltávolítását és így terminális karboxilcsoportot tartalmazó származék előállítását, kívánt esetben, például alkálikas közegben R5 védőcsoportja hidrolizálható karboxil csoporttá. Egy (XX) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű aminosawal a szokásos módon kapcsolhatunk, például úgy, hogy a (XX) általános képletű vegyületet először aktív észterré alakítjuk, például 1-hidroxi-benztiiazollal, majd kondenzáloszer, például l-(3-dimetü-amino-propil)-3-etil-karbodiímid hidroklorid jelenlétében reagáltatjuk a (XIX) általános képletű savval. c) Egy további módszer szerint olyan vegyületek előállítására, amelyekben X (b) általános képletű csoportot jelent, egy (XXVII) általános képletű vegyületet, amelyben a reakcióképes csoportok megfelelően védve vannak, redukálunk egy (ID) általános képletű vegyületté, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ez az eljárás kényelmesen megvalósítható egy (XXVIII) általános képletű keton és egy (XXIV) általános képletű aminosav vagy észter kondenzációjával, redukálószer, például nátrium-ciano-bórhidríd jelenlétében. Kívánt esetben a kapott (ID) általános képletű vegyületet, amelyben terminális karboxilcsoport van (R5 = COOH), még tovább reagáltathatjuk a fentebb ismertetett módon az Rj és Rä csoportok megfelelő átalakítása céljából. (Ezek az utólagos átalakítások azonban nem képezik a találmány tárgyát). A (XXVIII) általános képletű intermediert az (E) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A (XXX) képletű N-acetil-glidnt egy megfelelően helyettesített aldehiddel (előnyösen az aril-, heteroaril- vagy heteroaralkil-aldehiddel) kondenzáljuk ecetsavanhidrid és nátrium-acetát jelenlétében, így a (XXXI) általános képletű azalaktont kapjuk, amelyet azután egy (XXXII) általános képletű aminosawal reagáltatunk, s a kapott (XXXIII) általános képletű dehidro-dipeptidet vizes sav jelenlétében a megfelelő R3, csoporttal helyettesített, (XXVIII) általános képletű piruvoil-aminosawá alakítjuk, amelyben R'3 csoport azzal a metin cső porttal együtt, amellyel a peptidlánchoz kapcsolódik, R3 csoportot jelent. A (XXVIII) általános képletű kiindulási anyagot úgy is előállíthatjuk, hogy egy R3 csoporttal helyettesített prioszőlősavat egy aminosav-észterrel kondenzálunk diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, majd a kapott észtert lúgosán hidrolizáljuk, az (F) reakcióvázlat szerint. A (XXXIV) általános képletű vegyületben R4 például metoxi-karbonil-csoportot jelenthet. A (XXXV) általános képletű észter hidrolízisekor (XXXVI) általános képletű szabad ketosav keletkezik. . d) A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk egy (XXXVIII) általános képletű aminosav-észter — ebben a képletben X és a különböző szubsztituensek jelentése a fenti - és egy (XXXIX) általános képletű vegyület reakciójával, amelyekben minden reakcióképes csoport megfelelően védett és Hal halogénatomot, például klóratomot, brómatomot jelent. Kívánt esetben, ha X jelentése (b) általános képletű csoport és Rj karboxilcsoport, az Rj csoportot alkoxi-karbonil- vagy -CO-NR2oR2i képletű csoporttá alakíthatjuk a fentebb leírt eljárásokkal. A (XXXIX) általános képletű alkilezöszer és a (XXXVIII) általános képletű intermedier reakcióját az alkilezésné] szokásos körülmények között, előnyösen bázis, például tercier amin, vagy szervetlen hidroxid, karbonát vagy hidrogénkarbonát jelenlétében végezzük. Oldószerként vizet vagy szerves oldószert, így dlmetil-formamidot vagy acetonítrllt alkalmazunk. Olyan vegyületek előállítására, amelyekben X (C) képletű csoportot jelent, például a (G) reakcióvázlaton látható reakció alkalmas.. A metilezett karboxilcsoport hidrolízise eredményeként olyan vegyületet kapunk, amelyben Rs és R2 karboxilcsoport. A halogenid előnyösen klorid vagy bromid. A találmány az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására is vonatkozik és a sót szervetlen vagy szerves savakkal alkotják, Ilyen sók például szerves vagy szervetlen savak, például a sósav és maleinsav addíciós sói. A sók ismert módon, például a szabad bázis formájú termék legalább egy ekvivalens megfelelő savval végzett reakcióval állíthatók elő olyan oldószerben vagy reakcióközegben, például etil-acetátban, amely5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 4
