192089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol-sármazékok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati kézítmények előállítására
1 192.089 2 ga, zselatin, szirup, nretil cellulóz. nretil és proptlhidroxi-benzoát. talkmnok, inagné/iums/tearat és ásványi olaj. A találmány szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy gyorsan ható vagy késleltetett hatású gyógyszert kapjunk Ha a készítményeket egységdózis formájában állítjuk elő, előnyös, hogyha minden egységdózisforma 5- 500 mg, méginkább 25-200 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózisforma olyan fizikai egységekből áll, amelyek alkalmasak ember és állat számara egységdózisként és minden egyes egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely a kívánt gyógyhatás elérésére elegendő a szükséges hordozókkal együtt. A hatóanyagok széles dózishatáron belül hatásosak, így pl. a napi dózis rendszerint 0,5-300 mg/kg közé esik. Előnyösen ez az intervallum 5-100 mg/kg. Az adagolandó hatóanyagmennyiséget azonban az orvos határozza meg a különböző körülmények függvényében. Ide tartozik a kezelendő állapot, az adagolási mód, az adagolt vegyidet és ezért a fenti dózishatár nem korlátozó jellegű. A következő példák a találmány további részleteit szemléltetik: 1. példa (E,Z)-l-(metoxi-dimetü-metoxi)-3-(4-ciano-fenil)prop-2-én E.J Corey és társai J.A.C.S. 102 7986(1980) módszere szerint (2-hidroxi-etil)-trifenilfoszfonium brómidból és 2-metoxi-propénből előállított 178y8 g (2- (metoxi-dimetil-metoxi)-etil)-trifenil-foszfónium-bromid 700 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénáramban -70 C -on 266 ml 1,55 mól hexánban oldott n-butil-litiumot adagolunk egy mérőhengerből nitrogénnyomás alatt egy kanül segítségével. Az üid keletkeződését a mély narancsszín mutatja. Az elegyet hagyjuk felmelegedni -30 C°-ra, majd ismét lehűtjük. 51,03 g 4-ciano-benzaldehid 200 nü vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A narancsszín szalmasárgára változik, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd High-Flo szűrési segédanyagon keresztül leszűrjük. A szürleteket vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat 8x250 ml éterrel extraháljuk. ! Az extraktumot bepároljuk és a nyers terméket olaj formájában kapjuk. Oszlopkromatográfiásan tisztítjuk tovább szliciumdioxid-oszlopon. Eluálószerként hexán és dietiléter 50%-os elegyét használjuk. Sárga olaj formájában kapjuk a terméket, amely 3:1 arányú ZE izomer elegyet tartalmaz. (Fourier-féle transzform PMR analízis). Termelés: 12,15 g 2. példa (EJZ)-3-(4-ciano-fenil)-prop-2-én-l-ol 12.1 g (E,Z)-l-(metoxi-dimetil-metoxi)-3-(4-cianofenil)-prop-2-ént feloldunk 1,5 ml légecet és 96 ml acetonitril 24 ml vízzel készített elegyében és az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénáramban 60 óra hosszat hagyjuk állni. A reakcióelegyet 8 ml tnetilalaminnal semlegesítjük vákuumban bepároljuk és így sárga olajat kapunk. Az olajat 100 ml víz és 2x 100 ml diidórmetán között kirázzuk és az egyesített szerves extraktumokat 2x100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A termeket sárga olaj formájában kapruk. Termelés: 7,87 g 3. példa (EZ)-l-bróm 3-(4-ciano-fenil)-prop-2 én 3,60 g (EZ)-3-(4-ciano-feml) prop 2-én-l ol 15 ml diklórmetánnal készített kevert oldatához - 5 C°-on mtrogénáramban hozzá csepeg te tjük 0,7 ml foszfor tribromid 5 ml diklórmetánnal készített old.itát A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd kétszer 20 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk bepároljuk és termékként sárga olajat kapunk. Terme lés: 3,85 g 4. példa (E,Z)-4-(3 -(4-ace tál-3 hidroxi-2-propil-fenoxi)) -1 - propenilj-benzorutril 1,84 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon, 3,01 g nátriumkarbonát és 2,10 g (E,Z)-l-bróm-3-(4-cianofenil)-prop-2-én 40 ml vízmentes butanollal készített elegyét 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet leszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml vízzel és kétszer 50 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer 100 ml 2 mólos nátriumhidroxiddal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároijuk. Sárga olajat kapunk, amely az E és Z formák elegye. Az olajat ezután oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilidumdroxidon, eluáloszerként hexán és 40% etilacetát elegyét használjuk. A geometriai izomereket el különített formában kapjuk. (i) Z izomer, sárga szilárd anyag, op. 104-104 C° Termelés: 1,5 g (ii) E izomer, sárga szilárd anyag, op. 116-118 C° Termelés: 0,7 g 5. példa (Z)-l-(2-hidroxi-3-propil-4-(3-(4-(lH-tetrazol-5-il)fenil)-prop-2-eniloxi)-fenil}-e tanon 1,14 g 4. példa szerinti (Z)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-]-propenil)-benzonitril, 1,11 g nátriumazid és 0,90 g ammóniumklorid 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készített elegyét 100 C°-on 4 óra hosszat keverjük. Az elegyet lehűtjük, 250 ml vízbe öntjük és 15 percig intenzíven keverjük. A szuszpendált szilárd anyagot ezután leszűrjük és feloldjuk 50 ml 2 mól nátriumhidroxídoldatban. A lúgos oldatot 2x50 ml dietiléterrel mossuk, leszűrjük és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, a zsugorított szűrón, majd vákuumban szárítjuk. Etanolból és vízből átkristályosítva elszíntelenedés közben kapjuk a dm szerinti vegyületet sárgásbarna szilárd anyag formájában. Op.: 162-166 C . Termelés: 0.84 g 6. példa (E)-l-(2-hidroxi-3-propil-4-(3-(4-(]H-tetrazol-5-il)fenil)-prop-2-eniloxi)-fenil)-etanol 2,32 g 4. példa szerinti (E)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-piopil-fenoxi)-l-propenÜ)-benzonitril, 2,25 g nátriunrazid és 1,85 g ammóniumklorid 25 ml vízmentes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
