192089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol-sármazékok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati kézítmények előállítására
1 dimeülfonuamiddal készített elegytít 100 C°-on 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlnik, majd 1 liter vízzel keverjük 10 percig. A szuszpendált szilárd anyagot leszűrjük, feoldljuk 200 ml 2 mólos nátriumhidroxidoldatban. A lúgos oldatot 2x200 ml dietiléterrel mossuk, leszűrjük és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk a zsugorított szűrőn és vákuumban .szárítjuk. Etanol és víz elegyéből átkristályosítva elszíntelenedés közben kapjuk a sárgásbarna dm szerinti'szilárd anyagot, op.: 186-190 (T. 7. példa (E)-l -(2-hidroxi-3-propil-4-(3-(4-{lH-tetrazol-5 -il)fenil)-prop-2-eniloxi)-fenil)-etanon (A 6. példa szerinti eljárás alternatív módszere) 100 mg (Z)-l-(2-hidroxi-3-propil-4-(3-(4-(lH-tetrazol-5-il)-f>nil-porp-2-eniloxi)-fenil)-etanon és 10 mg difenil-diszulfid 5 ml metanollal készített elegyét öszszekeveijük és 24 óra hosszat kvarclámpa alatt besugározzuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a difenildiszulfid feleslegét a maradékból kromatografálással eltávolítjuk sziliciumdioxid-oszlopon 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. Etanol és víz elegyéből átkristályosítva elszíneződés közben a fehéres színű dm szerinti terméket kapjuk, amely 182—186 C°-on olvad. Termelés: 0,84 g 8. példa (3 -(4-ciano-fenil)-propán-l -ol A 2. példa szerinti 3,60 g. (E,Z)-3-(4-ciano-fenil)prop-2-én-l-ol 100 ml abszolút etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten hidrogénezzük és katalizátorként 100 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátort használunk, 4 atmoszféra nyomáson végezzük a hidrogénezést. A hidrogénfelvétel néhány perc múlva befejeződik, a rakcióelegyet High-Flo szűrési segédanyagon leszűrjük és a katalizátort kloroformmal mossuk. Az összeöntött szűrleteket és mosófoiyadékokat vákuumban bepároljuk és a terméket halványsárga olaj formájában kapjuk. Termelés: 60 mg. 9. példa 1 -bróm-3-(4-ciano-fenil)-propén 2,80'g 3-(4-ciano-fenil)-propán-l-ol 15 ml diklórmetánnal készített kevert oldatához -5 C°-on nitrogénáramban hozzácsepegtetünk 0,55 ml foszfor-ribromidot 5 ml diklórmetánban oldva. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk és 2x20 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat le desztilláljuk és a terméket tiszta olaj formájában kapjuk, amely 0,35 higanymilliméter nyomásnál 120 C°-on forr. Termelés: 1,05 g 10. példa 4-(3<4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil)benzonitril 0,11 g 50%-os toluollal 3x mosott nátriumhidrid 5 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójához nitrogénáramban hozzáadunk 0,87 g 2,4- dihidroxi-3-propil-acetofenont 5 ml vízmentes dimetilformamidban oldva. Az elegyet 60 C°-on 15 percig melegítjük és hozzácsepegtetünk 1 g l-bróm-3-(4-cia-2 no-fenil)-propánt 5 ml vízmentes dimetilformamidban oldva 100 C°-on 4 óra hosszat keverjük az elegyet, maid vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 50 ml vízben keverjük és 2x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2x100 ml 2 mól nátriumhidroxiddal és 2x100 ml vízzel mossuk magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva a terméket barna olaj formájában kapjuk. Termelés: 1,35 g 11. példa l-(2-hidroxi-3-propil-4-(3-(4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil -propoxi)-fenil)-e tanon 1,18 g 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propiJ-fenoxi)-propdl)-benzonitril, 0,91 g nátriumazid és 0,75 g ammóniumklorid 20 ml vízmentes dimetilformaiddal készített elegyét 100 C°-on keverjük 4 óra hosszatt. Az elegyet hagyjuk lehűlni 600 ml vízbe öntjük és 10 percig keverjük. A szuszpendált szilárd anyagot leszűrjük, vákuumban szárítjuk és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Elszíneződés közben a dm szerinti terméket sárgásbarna sziilárd anyag formájában kapjuk, amely 190-192 C°-on olvad. Termelés: 0,46 g Hasonló módon állítjuk elő az 1, 2,8,9,10 és 11. példák szerint az l-(2-hidroxi-3-propil-4-(4-(4-lH-tetrazol-5-il-fenil)-butoxi-fenil)-etanont, op.: 150—154 C°. A következő példák illusztrálják a gyógyszerkészítmény előállítását. 12. példa Aeroszol Hatóanyag 100 mg etanol 30 ml felhajtógáz 12/114, tetszés szerint A hatóanyagot feloldjuk az etanolban, üveg edényekbe töltjük, azokat lezárjuk egy-egy szeleppel (melyek 0,05 ml-re kalibráltak és megtöltjük a kevert felhajtógázzal. 13. példa T abletta Hatóanyag 100 mg szárított keményítő 400 mg polivinil-pirrolidon nátriumkarboxilmetil-50 mg keményitő 50 mg sztearinsav 20 mg A hatóanyagot és a keményítőt összekeverjük és a polivinil-pirrolidon alkoholos oldatával összegyűrjük. A masszát szitán keresztül extrudáljuk, szárítjuk, méretezzük és összekeverjük a nátriumkarboxil-metü-keményítővel és sztearinsawal, mielőtt a tablettázógépen préseljük. 620 mg-os tablettákat kapunk.......... 14. példa Kapszula Hatóanyag 50 mg folyékony keményítő 300 mg fluid szilicon 5 mg A keményítő egy részét összekeverjük a szilicon feluidummal a porhoz adjuk a hatóanyagot és a keményítő maradékát. Az összekevert elegyet keményzselatin kapszulákba töltjük. 192.089 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
