192086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-aminosav-oxidáz szubsztrátumok előállítására
1 192.086 2 csoport az R, csoporttal ekvivalens csoportot jelent, így a fenti reakcióvázlatban a (X) általános képletű keton a dezaminocsoportot viselő terápiás szer megfelelő keto-származékát jelenti. A reduktív alkilezést az irodalomból (R.F. Borsch és társai, J ÁCS 93. 2897 (1971) ismert módon hajtjuk végre. Ennek megfelelően a (X) általános képletű karbonil-származékot és a (III) általános képletű D-aminosavat, vagy annak észter-származékát valamilyen redukálószer, például hidrogén és egy megfelelő katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Alkalmas katalizátor lehet például a csontszenes palládium, platina-oxid, nátrium-bórhidrid (BH4Na), nátrium-ciano-bórhidrid (BH3NaCN)- Ha bórhidrideket használunk katalizátorként, fontos, hogy a reakcióelegy pH-ját körülbelül pH = 6—8 közötti értéken tartsuk. A reduktív alkilezés egylépéses reakció. így a (XI) általános képletű hipotetikus imin intermediert sosem izoláljuk, hanem rögtön a (XII) általános képletű megfelelő aininhoz jutunk. A (XII) általános képletű vegyület, vagy a vele ekvivalens szerkezetű (IV) általános képletű vegyület dezészterezését az előzőekben leírtak szerint végezzük. A primer amin reduktív alkilezését az E. reakcióvázlat szerint végezhetjük, mely reakciónál az R, Rí és R4 jelentése a fenti. Általánosságban a reakciót ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint a D. reakcióvázlat esetében. A (IVa) általános képletű aminosav származékokat egy racém keverék formájában kapjuk és a (IVa) képletű aminosav származékokat ismert módon (IV) képletű megfelelő D-aminosav származék D-enantiomerjévé rezolválhatjuk. A (IV) általános képletű vegyületek dezészterezését az előzőekben leírt módon hajthatjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a (IVa) általános képletű racém aminosav származékokat dezészterezzük, ekkor megkapjuk az (1) általános képletű racém aminosav oxidáz szubsztrátumokat, amelyeket aztán rezolválva, megkapjuk a kívánt (1) általános képletű D-aminosav oxidáz szubsztrátumokat. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 1. Példa N-(3,4-dihidroxi-fenetil jglidn 1,12 g N-terc-butoxikarbonil-j3-3,4-dimetoxi-fenetil -amin oldatát, amelyet j3-3,4-dimetoxi-fenetil-amin és di-terc-butil-dikarbonát 15 ml tetrahidrofuránban való reagáltatásával nyerünk, lassan hideg (körülbelül —70°C hőmérsékletű) litium-diizopropü-aminhoz — amelyet 15 ml tetrahidrofuránban 0,40 g diizopropilamin és 2,7 ml 1,5 M n-butil-litium reagáltatásával kaptunk - adjuk. 30 perc után 0,72 g terc-butil-brómacetát 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, a hűtőfiirdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a terméket extrakcióval izolálva 1,10 g világos narancssárga olajat kapunk. Oszlopkromatográfiával való tisztítás után (szilikagél, 40%-os éteres petroléter eluens) 0,66 g, gyakorlatilag tiszta védett aminosavat kapunk színtelen olaj formájában. Ennek a terméknek egy részét, 0,50 g-ot, 20 ml 47%-os vizes hidrogén-bromidban 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szárazra paroi juk. A kapott 0,29 g szilárd maradékot 5 ml ctanolban oldjuk és 0,18 g, feleslegben vett propitéri-oxid dal kezeljük, a kapott csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk. így 0,20 g N-(3-,4-dihidroxifenetilj-g)icint kapunk, szürkés por formájában. Olvadáspont: 245-256°C (bomlik). 2. Példa N-(E)-3-fluor-2-(3-trifluor-metil-fenil)-2-propenil) glicin 0,96 (E) N-terc-butoxi-karbonil-2-(tnfluor-metilfenil)-3-fluor-al]jl-amint — amelyet (E)-2-(3-trifluorinetil-fenil)-3-fluor-alliJ-amin és di-terc-butü-dikarbonát szokásos reagáltatásával kapunk — 20 ml dimetilmnnaniidban (DMF) oldunk, majd körülbelül —10°C hőmérsékletre hűtünk. 0,14 g nátrium-hidrid ásványolajban készült (körülbelül 55% NaH) diszperzióját idjuk a reakcióelegyhez és 20 perces keverés után 3,55 g terc-butil-bróm-acetát 1 ml dinle ti 1-formanűdban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. A keverést további 1 óra hosszat folytatjuk —10°C hőmérsékleten, majd vizet adunk a reakcióelegyhez, végül a terméket éteres extrakcióval izoláljuk. A nyers terméket szilikageles oszlopkromatográfiával, 20%-os éteres petroléter eluens felhasználásával tisztítjuk, ami után 0,63 g védett aminosavat kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés. 48%. Ezt az anyagot 20 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, szobahőmérsékleten, majd 1 óra elteltével szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml metanolban feloldjuk, majd 1 ml propiléu-oxiddai kezeljük —20°C hőmérsékleten, egy éjszakán keresztül. A xapott csapadékot összegyűjtjük, majd szárítás után színtelen tűs kristályok alakjában megkapjuk a kívánt glicin származékot. Kitermelés: 0,12 g, 30%. Olvadáspont: 199—201 °C (bomlik). 3. Példa N-(l ,2,3,4,-tetrahidro-6,7-dihidroxi-2-nafti])-gíicin 2,06 g 6,7-dimeto.xi-2-( 1,2,3,4-tetrahidro)-naftalinon és 1,3 g terc-butil-glidnát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük 4A pórusméretű molekulaszűrővel, 0,6 g nátrium-dano-bórhidridet adunk hozzá két 0,3 g-os részletben, 6 óránként. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szürletet pecág vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk. A szerves fázist vízzel, sósvízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, ekkor N- terc-butil-oxi-karbonil-metf-6,7-dimetoxi-2-amino- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk. Ezt 5 óra hosszat forraljuk 47%-os vizes hidrogén-bromidban, visszafolyató hűtő alatt. A vákuumban való bepárlás után kapott szilárd maradékot e tanúiban feloldjuk, feleslegben vett propilén-oxiddal kezeljük, ekkor megkapjuk a kívánt cím szerinti vegyületet. 4. Példa N-3-(3-trifliior-metil-fenil)-2-propil-alanin 1,9g l-metil-2-(3-trifluor metil-fenil)-etil-amin 2,09 g (S)-terc-butil-2-bróm-propionát és 1,4 ml trietilamin 20 ml dimetil-formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
