192086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-aminosav-oxidáz szubsztrátumok előállítására
1 192.086 2 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű D aminosav származékok egyetlen kivétellel mindig D-emmtiomorf alakban léteznek: az egyetlen kivétel a glicin, ahol természetesen nincs asszimmetiiacentrum Ahhoz, hogy a D aminosav oxidáz enzim megfelelő szubsztrátumát kapjuk, az ctamino nitrogénnek szekunder amin formában kell lennie: ebből képződik a folyamatban létrejövő terápiás szerv aktív primer aminja. Az a-anrino nitrogén tercier amin nem lehet. Mindezt az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Lényegében a találmány oltalmi korebe olyan vegyületek tartoznak, amelyek — valamilyen primer amino terápiás csoportból vagy annak aktív származékából és — valamilyen (LA) általános képletű D-aminosav csoportból vagy annak aktív származékából állnak, s ezek a vegyületek a D-aminosav oxidáz enzimmel érintkezve in vivo enzimatikus hasadásra képesek. A D-aminosav oxidáz esetében az ilyen hasadás hozza létre a primer amint tartalmazó terápiás szert, amely aztán a legtöbb esetben erőteljesebben képes hatni arra a betegségre vagy azokra a betegségekre, amely(ek)re a gyógyszer használatos. Például a glicin aktív származékai és az antidepresszáns hatású (E)-2- (3-trifluor-metil-fenil) -3-fluoro-allil-amin közti reakcióval létrehozott N-(E)-3-fluoro-2-(3-trifluor-metilfenil)-2-propenil)glicin annak a ténynek folytán fejt ki antidepresszáns hatást emlősökben, hogy a D-aminosav oxidáz enzim szubsztrá túrna. A találmány oltalmi körébe magától értetődően nagyon különböző vegyületek D-aminosav szubsztrátumai tartoznak, amely vegyületek igen széles körű terápiás hatást mutatnak. Általában az (I) általános képletű vegyületek jobb, de hasonló gyógyászati aktivitást mutatnak, mint ami az aminocsoportot viselő gyógyhatású szerek esetében önmagában ismert. Általánosságban az (1) általános képletű D-aminosav származékok közül előnyösen alkalmazhatók a glicin-(R jelentése hidrogénatom) és alanin-(R jelentése —CH3 csoport) -származékok. Az Rj-el szubsztituált —NH2 csoportot tartalmazó gyógyhatású szerek például vérnyomáscsökkentő, értágító dopamin agonista, anorektális, migrén-ellenes, antidcpresszív, antibakteriális, gombaellenes, vírusellenes, protozoa-ellenes, vizelethajtó, epilepszia-ellenes, citotoxikus, szorongásoldó, centrálisán ható vérnyomáscsökkentő, vérnyomáscsökkentő szerként használatos ACE (Angiotenzin átalakító enzim) inhibitor hatásokat mutathatnak. Az (I) általános képletű vegyületek közül eKnyos anarektális hatású vegyületek az (Ib) általános képletű D-aminosav oxidáz szubsztrátumok, ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott, Rj pedig az alábbiakban felsorolt vegyületek dezamino maradékait jelentheti: a-me til-4-( trifl uor-metil)-fene til-amin, a-me til -3 -(trifluor- me til)-fenetil -amin, /3^difluor-amfetamin. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös centrális hatásúak és a magas vérnyomás kezelésére használatosak azok a D-aminosav oxidáz szubsztrátumok, ahol az Rj terápiás szerek az a-me til-dopamin dez-amino maradékai. A mentális depresszió kezelésére használt terápiás szerek igen nagy vegyületcsoportot képviselnek. Ezek az általánosan antidepresszánsnak nevezett vegyületek lehetnek 1) inhibitorok, mégpedig irreverzibilis és competitív inhibitorok, 2) olyanok, amelyek beavatkoznak a norepineprin vagy a szerotonin idegsejten keresztüli felvételébe, és 3) egy vegyes csoport, amelyik nem tartozik az előző csoportok egyikéhez sem. A diuretikumok területén az (I) általános képletű vegyületben Rj különféle diuretikumok dezamino maradékait jelentheti, feltéve, hogy a diuretikum nem tartalmaz egy aril vagy aromás heterociklusos gyűrűvel szomszédos primer amin csoportot, vagy a primer aminnal szomszédos valamilyen «-karbonsavat vagy észtert. így a dopamin származékok és a hasonló hatású vegyületek egyéb tulajdonságaik mellett diuretikus hatást fejtenek ki a vese értágítás és nátrium kiürülés következtében. Ennek megfelelően ezek dezamino maradékai hasznos szubsztrátumokat jelentenek a találmány szerinti eljárás gyakorlatában. Általában a találmány szerinti eljárás vegyületeit az irodalomban ismert analóg kémiai eljárások alkalmazásával állítjuk elő. Ilyen eljárások lehetnek az — aminszármazékok N-alkilezése, — a D-aminosavnak, valamint észtereinek reduktív alkilezése és — a primer amin reduktív alkilezése. Természetesen nemcsak ezek az eljárások alkalmazhatók, de ezek az előnyös szintetikus eljárások az (I) átlalános képletű vegyületek előállítására. Az, hogy az eljárások közül melyiket választjuk, a szakember számára kézenfekvő módon a szokásos paraméterektől, valanánt attól függ, hogy a vegyületek közül melyik áll rendelkezésre. Az aminszármazékok N-alkilezését a C reakcióvázlattal szemléltethetjük, amelynél R és Rj jelentése az előzőekben megadott: X valamely lehasítható csoport így halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom: R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport: R7 jelentése hidrogénatom vagy egy N-védőcsoport, így például V Î ' ? QH5C—, R6OC—vagy C6H5OC—csoport, ahol Rg jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport. Ha R7 jelentése hidrogénatom, az előző reakciót valamilyen inert oldószerben, így például dimetoxietánban, dimetil-formamidban, dimetil-szufoxidban, tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. Ekvivalensnyi mennyiségű valamilyen (VIII) általános képletű megfelelő sav-származékot reagáltatunk a (VII) általános képletű N-védett aminnal egy ektvivalens mennyiségű valamilyen bázis, így például trie tál-amin jelenlétében, 1—24 óra alatt, körülbelül —70 és 100°C közötti hőmérsékleten. A kapott N-alkilezett-D-aminosav észter származékokat szilikagéles oszlopkromatográfiával vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. A kívánt (I) általános képletű D-aminosav szubsztrá tumokat az előzőekben leírt módon, a megfelelő (IX) általános képletű észterek hasításával kaphatjuk meg. A D-aminosavnak és észtereinek reduktív alkilezését a D. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióban R, Rj, R4 jelentése az előzőekben megadott és a R” 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
