192052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-karbolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192.052 2 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek biológiai hatékonyságúk alapján pszichofarmakonokként alkalmazhatók az embergyógyászatban, ezért például orális vagy parenterális beadásra alkalmas készítményekké alakíthatók. A készítmények kiszerelési segédanyagokként fiziológiailag elviselhető olyan szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat tartalmazhatnak, amelyek a hatóanyagokkal szemben közömbösek. Hordozóanyagokként példaképpen megnevezzük a vizet, só-oldatokat, alkoholokat, polietilénglikolokat, polihidroxi-etoxilezett ricinusolajat, zselatint, laktózt, amilózt, magnézium-sztearátot, talkumot, kovasavat, zsírsav-mono- és diglicerideket, pentaeritir-zsírsavésztereket, hidroxi-metil-cellulózt és poli(vinil-pirrolidon)-t. A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk és/ vagy segédanyagokkal, így kenőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizátorokkal, nedvesítőszerekkel, emulgeátorokkal, pufferekkel és színezőanyagokkal keverhetjük össze. Parenterális beadás céljára különösen az injekcióoldatok vagy szuszpenziók, különösen a hatóanyagok vizes oldatai polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban az alkalmasak. Orális beadásra különösen a talkummal és/vagy valamilyen szénhidrogén hordozó- vagy kötőanyaggal, így például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményítővel készített tabletták, drazsék és kapszulák felelnek meg. A készítményeket folyékony alakban is beadhatjuk, így például olyan folyadék alakjában, amelyhez adott esetben édesítőszert is adunk. A találmány szerinti hatóanyagokat 0,05-10 mg hatóanyagot és fiziológiailag elviselhető hordozóanyagot tartalmazó adagolási egységek alakjában adjuk be. A találmány szerinti hatóanyagokat napi 0,1-300 mg, előnyösen 1—30 mg adagban alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módokon állíthatjuk elő. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében RA R -oxi-karbonil-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 6-halogén-/?karbolin-származékot a megfelelő, R10OH általános képletű alkohollal, bázikus katalizátor, így tributilamin jelenlétében és valamilyen palládium(II)-sóval, így palládium(ll)-acetáttal szén-monoxid atmoszférában, szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten karboxilezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében RA vagy R3 -CONR11 R12, illetve -CONR7R8 általános képletű csoportot jelent, a megfelelő ßkarbolin-3- vagyj>karbolin-6-karbon-savkloridot megfelelő közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban, acetonitrilben, metilén-kloridban, kloroformban vagy dioxánban, célszerűen hűtés közben NHR^R12, illetve NHR7R* általános képletű primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletben R3 r-oxadiazolilcsoportot jelent, a megfelelő szabad ß-karbolin-3-karbonsavat R5-0(=NOH)NH2 általános képletű amidoximmal - a képletben R5 rövidszénláncű alkilcsoportot jelent — kondenzáljuk 100°C fölötti forráspontú és a reagensekkel szemben közömbös oldószerben, a reakcióelegy forráspontján, visszafolyató hütő alatt. A kondenzációs reakcióhoz felhasználható oldószer például a toluol és a dimetil-formamid. A szabad ßkarbolin-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt célszerűen megfelelő módon aktiváljuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a szabad savat vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy kloriddá alakítjuk. Jól bevált például a protonmentes oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, 0°Cés 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten imidazol és tionil-klorid elegyével végzett aktiválás. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében R3 pepridinooxi-karbonil-csoprotot jelent, a szabad ßkaroblin-3- karbonsavat közömbös oldószerben egymást követően először bázikus katalizátor, így például trietil-amin jelenlétében, szobahőmérséklet alatti, előnyösen 0°C alatti hőmérsékleten klór-hangyasav-etilészterrel, majd piperidinnel reagáltatjuk. Szabad ß-karbolin-6-karbonsav előállítása céljából egy aralkilcsoportot, így benzilcsoportot, például a ^karboIin-6-karbonsav-benzilészter benzilcsoportját hidrogénezéssel eltávolíthatjuk. Ebben az esetben a 6-benzilésztert metanolos sósavban palládium jelenlétében hidrogénezzük. Ennek a módszernek az esetében a /3-karbolin-mulekulán adott esetben jelenlévő 3- alkoxi-karbonil-csoport nem károsodik. Szabad ß-karbolin-3-karbonsavat úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő észtert alifás alkoholban, így metanolban vagy etanolban híg vizes lúggal, így nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk a reakcióelegy forráspontján. Szabad j3-karbolin-3-karbonsavat úgy észterezünk, hogy azt cézium-karbonáttal oéziumsóvá alakítjuk, majd megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk. Átészterezés céljából a megfelelő (I) általános képletű észtert katalitikus mennyiségű nátrium-alkoholát vagy nátrium-hidrid jeienlétében 3—6 órán át melegítjük a kívánt alkohollal, 60°C és 120°C közötti hőmérsékleten. Az átészterezést savas katalizátor, így p-toluol-szulfonsav, sósav vagy réz(II)-klorid jelenlétében is elvégezhetjük a kívánt alkohollal. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából,amelyeknek a képletében RA — CSNR11 R12 általános képletű csoportot jelent, a megfelelő karbonil-vegyületet alkalmas oldószerben valamilyen poliszulfiddal, így foszfor-pentaszulfiddal vagy Lawesson-reagenssel kezeljük bázis jelenlétében. Alkalmas oldószer például a tetrahidrofurán, toluol, acetonitril és glíkol-dimetil-éter. Bázisként például nátrium-hidrogén-karbonátot és kálium-karbonátot alkalmazhatunk. A kiindulási anyagok előállítását és a találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. Kiindulási anyagok előállítása A) 6 -jó d-4- metil-j3-karbolin-3-ka rbonsav-e tilész te r 40 ml jégecetben feloldunk 5,08 g 4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert és összekeverjük 0,96 ml vízzel, 0,24 ml tömény kénsavval, 688 mg jódsawal és 1,768 mg jóddal. Az elegyet 3 órán keresztül 80°C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a fel nem oldódott anyagokat kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot etanol és víz elegyében felvesszük. A keletkezett kristályokat leszívatjuk, 500 ml etil-acetátban felvesszük és 200 ml n nátrium-hidroxid-oldattal 15 percen át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, bepárolju£ a maradékot etil-acetáttal elkeverjük és leszívatjuk. Így 4,3 g 6-jód-4-metil-j?-karbo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
