192036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mono-di- és triciklikus aminosavak előállítására
1 2 1 -aza-spiro[4.5 Jdekán-2-karbonsav, l-aza-spiro[4.4]nonán-2-karbonsav 4.5- cisz-dietil prolin 4.5- cisz-dimetil prolin. A (11) általános képletű pirrolidinek (III) általános képletű -pirrolinná való átalakítását alkalmas oxidálószer segítségével végezzük, így például ammóniunt-, alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxi-diszulfátok, különösen nátrium- vagy kálium-peroxi-diszulfát segítségével, ezüst-sók, előnyösen ezüst-nitrát katalizálása mellett. Az ezüst-sókat általában 0,1—5,0 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót protikus poláris oldószer, előnyösen vizes oldat jelenlétében, —20 °C — + 80 °C, előnyösen 0—*30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű vegyületek és cián-hidrogén reagáltatását a (III) általános képletű vegyület protikus poláros oldószerrel készült oldatában vagy szuszpenziójában végezzük, oldószerként előnyösen vizet alkalmazva. A hidrogén-ciánidőt alkálifém-, alkáliföldfém- vagy átmeneti-fém-cianidjából, előnyösen nátrium- vagy kálium-cianidból nyerjük ásványi sav, így például sósav, hidrogén-bromid vagy kénsav, vagy valamely szerves sav, mint például ecetsav vagy hangyasav adagolásával, —10 °C — + 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C — + 30 °C közötti hőmérsékleten, savas pH-érték mellett. A (IV) általános képletű vegyületekből ismert módon, savas vagy bázikus eljárás szerint, így például ásványi savakkal, mint például sósavval, bróm-hidrogénnel vagy kénsavval, 0 °C és 150 °C, előnyösen 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten való reagdltatással nyerjük az (I) általános kcpletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy elvileg ismert eljárások szerint néhány lépéses reakcióval előállíthatok. így például utalásokat találunk a cisz-oktahidroindollal kapcsolatban a 2.302.198. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban, a transz-oktahidroindollal kapcsolatban a Yakuguku Zasshi 95, 889 /1975/, a cisz•oktahidro-ciklopenta(blpirrollal kapcsolatban a J. Org. Chem., 43, 54 /1978/, a transz-oktahidro-ciklopenta[b]pirrollal kapcsolatban a 761.462. számú szovjet szabadalmi leírásban, a 2-aza-spiro[4,4]nonánnal és a 2-aza-spiro[4.5]dekánnal kapcsolatban a J. Med. Chem., 15, 129 /1972/, a spiro-biciklo[2.2.1]-heptán-2,3’-pirrolidin-nel kapcsolatban a 2.321.057. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban, az oktahidroizoindollal kapcsolatban a Collec. Chech. Chem. Commun., 40, 3904 /1975/, az oktahidro-ciklopentafcjpirrollal kapcsolatban a 2.415.064. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban, a 2,3-dimetil-pirrolidinnel kapcsolatban a J. Organomet. Chem., 181, 255 /1979/, a 3-fenil-pirrolidinnel kapcsolatban a 74—72.266. számú japán közzétételi iratban (Kokai), valamint egy sor egyéb más vegyülettel kapcsolatban az Arzneim. Forsch .,12, 2089 /1971 / irodalmi helyeken. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek értékes intermedierek egyes gyógyszerek előállításánál, így például az angiotensin átalakító enzim („Angiotensin Converting Enzym” ACE) inhibitorainak előállításánál, amely vegyülettipusok például az 50800. számú európai szabadalmi bejelentésből, valamint a 3.151.690.4. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentésből ismertek. Ezeket az ACE-inhibitorokat például az (V) általános képletű vegyületekkel írjuk le, amely képletben R, R1 —R4 jelentése a fenti, R5 és R6 jelentése és az acil-csoport jelentése például (VI) általános képletű csoport, amely képletben R7 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, 1— 4 szénatomos acilamino- vagy benzoil-amino-csoporttal szubsztituált 1 —6 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, 5-9 szénatomos cikloalkil-, 5—9 szénatomos cikloalkenil-, 5—7 szénatomos cikloalki!-l-4-szénatomos alkilcsoport, aril-, vagy részlegesen telített arilcsoport, amelyek 1—2 szénatomos alkil-, 1—2 szénatomos alkoxi- vagy halogéncsoporttal szubsztituálva lehetnek, aril-1—4 szénatomos alkil-csoport, amelynek arilcsoportja az előzőek szerint szubsztituálva lehet, 5—7, illetve 8—10 tagszámú mono- vagy biciklikus heterociklikus-csoport, amelyben a gy űrűalkotó atomok közül 1 —2 kén- vagy oxigénatomot és/vagy 1 —4 nitrogénatomot jelenthet, vagy egy aminosav oldallánca, I<® jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 2— 6 szénatomos alkenil- vagy aril-1—4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése hidrogénatom, vagy Y és Z együtt oxigénatomot jelentenek és X jelentése 1—6 széuatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, 5—9 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, halogén-, nitro-, amino-, 1—4 szénatomos alkil-aminodi(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, és/vagy ■ métáén-dioxi-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vág} háromszorosan szubsztituált arilcsoport, vala nint ezek fiziológiásán elfogadható sói. Az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például az (1) általános képletű vegyületek megfelelő észtereinek, például benzil-, vagy terc-butU-észtereinek N-acilezésével. Az acilezést acil-OH képletnek megfelelő vegyülettel végezzük, amelyben az arilcsoport megfelel az előzőekben definiált acilcsoportoknak. Acilezés után az észtercsoportot hidrogenolí/.issel, savas vagy bázikus hasítással távolítjuk el. Az (I) általános képletű vegyületek észterei és az acil-OH képletnek megfelelő vegyületek közötti kondenzációs reakciót előnyösen ismert eljárások szerint végezzük. Különösen előnyösek azok az eljárások, amelyek elegendő védelmet nyújtanak a racemizálódás ellen, így például a DCC/HOBt eljárás vagy a 4.331.5922. számú amerikai szabadalmi leírásban közölt alkán-foszfonsavanhidrid-eljárás. Az (V) általános képletű vegyületeknek hosszantartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatásuk van. Orális adagolás esetén ezek a vegyületek jól reszorbeálódrak és előnyösen alkalmazhatók önmagukban, vagy más vérnyomáscsökkentő, véredénytágító vagy diuretikus hatású vegyületekkel kombináltan. Az adagolás intravénásán vagy szubkután is történhet, de az orális adagolás az előnyös, amelynél a dózis nagy sága általában naponta 0,01-10,0 mg/kg, de súlyos esetekben a dózis emelhető, mivel eddig toxikus hatást nem állapítottak meg. Amennyiben egyidejűleg liuretikumot is adagolunk a betegnek a fenti dózisok mennyisége csökkenthető. Intravénás és szubkután adagolás esetén az egységdózis mennyisége na192.036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
