192036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mono-di- és triciklikus aminosavak előállítására
1 2 192.036 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, R' -R6 jelentése hidrogénatom, vagy R1, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R'<R2, R’*R3, R3+R4 vagy R4+R5 jelentése azzal a szénatommal, vagy azokkal a szénatomokkal, amely-(ek)bez kapcsolódnak, 5—8 szénatomos monovagy biciklikus telített gyűrűt alkotnak és a további négy szubsztituens jelentése hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, R1 -R6 szubsztituensek jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű pirrolidin-származékot — a képletben R1 R6 jelentése a fenti — oxidálószerrel valamely ezüstsó jelenlétében (III) általános képletű A‘-pirrolin-származékká alakítjuk — a képletben R1 —R6 jelentése a fenti — és a kapott vegyületet cian-hidrogénnel vagy egy cianid vegyülettel (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk - a képletben R1 —R6 jelentése a fenti. Az irodalomból egyesA’ -pirrolin-származékok esetében ismert a prolin-származékokból ciánsav-addícióval, majd az azt követő hidrolízissel való előállítás, de általánosságban ezeket a vegyületeket igen körülményes úton állítják elő (például J. Chem. Soc., 1959, 2087). A ciklikus aminok megfelelő iminné való oxidálása az irodalmi adatok szerint meglehetősen kedvezőtlen reakció. Az eljárás hátránya, hogy mérgező reagenseket (higany-sók) alkalmaz és a kitermelés általában igen alacsony. (J. Chem. Soc., 1959, 2087). Kivételt képeznek a tercier nitrogénatomot tartalmazó vegyületek (például J. Am. Chem. Soc., 79, 5279 /1957/), ezek oxidálása azonban olyan imin vegyületeket eredményez, amelyek szférikus okokból nem képesek cián-hidrogént addicionálni (J. Chem. Soc., 1959, 2087). Ezokból a szekunder aminok oxidációja csak kevés kiválasztott szubsztituens esetében sikeres. A J. Chem. Soc., Perkin Trans, I 1982, 3031 közleményből ismert a pirrolidin peroxi-diszulfáttal a1 -pirrolin-trimerré való oxidációja. A (IV) általános képletű vegyületből kiindulva többlépcsős eljárással lehet eljutni az (I) általános képletű vegyülethez, ezekre azonban az irodalomban igen kevés példa van. Ilyen példaként említhető a vegyület elektrokémiai oxidációja, majd az azt követő fenil-izonitrillel (Tetrahedron Lett. 1981, 2411) vagy trimetil-szilil-cianiddal (Tetrahedron Lett. 1981,141) való reagáltatás, mindegyiknél Lewis-sav katalizálás mellett, majd végül hidrolízálás vagy klórozás az a-helyzetben nitrogénné, a cianocsoport cseréje és hidrolízis (EP-A-22 208 számú európai szabadalmi bejelentés). A találmány szerinti eljárás előnye a könnyű és olcsó kivitelezhetőség, valamint a könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok, amelyekben R jelentése a fenti, R' és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 .R3, R1 *R3, R3+R4 vagy R4 *RS jelentése ciklobutil-, clklopentll-, ciklohexil-, dkloheptil-, ciklooktil-, bJciklo[2.2.1]heptil- vagy biciklo[2.2.2]oktil-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 -csoportot alkot, amelyeknél a kötések azonos szénatomhoz vagy szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak és a többi szubsztituens jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése a fenti, R —R6 jelentése hidrogénatom, vagy Rl és R3 csoportok közül egy vagy kettő egymástól függetlenül metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport, és a többi csoportok jelentése hidrogénatom, vagy R — Rs csoportok közül a fenti párosítás szerinti kettő, amelyek azonos vagy szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak együtt ciklopentil-, ciklohexil-, eikloheptil-, biciklo[2,2.1 jheptíl vagy biciklo[2.2.2joktil-csoportot jelentenek és a többi csoport jelentése h'drogénatom. A találmány szerinti eljárásnál a kivitelezés módjától és a szubsztituensek fajtájától függően az (I) általános képletben megfelelő vegyületeket mint enantiomerjeik vagy diasztereomeijeik keverékét, vagy a tiszta diasztereomereket nyerjük. Keverékek esetében azokat ismert eljárásokkal, így például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton diasztereomerekre, vagy diasztereomer sóképzéssel, adott esetben a megfelelő származék képzésével enantiomer-keverékekre választhatjuk szét. Az elválasztást adott esetben a (IV) általános képletű egyület előállítási lépésénél is elvégezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös vegyületek az alábbiak: prolin cisz-oktahidroinol-2-exo-karbonsav cisz-oktahidroindol-2-endo-karbonsav transz-oktahidroindol-2-a-karbonsav transz-oktahidroíndol-2-/3-karbonsav pirrol-2-exo-karbonsav pirrol-2-endo-karbonsav b]pirrol-2-a-karbonsav b ]pirrol-2-í?-karbonsav cisz-oktahidro ciklopentafb cisz-oktahidro ciklopenta[b transz-oktahidro cikloperita transz-oktahidro ciklopenta 2-aza-spiro[4,5 ]dekán-3-karbonsav 2-aza-spiro[4,4]nonán-3-karbonsav spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-pirrolidin ]-5-exo-karbonsav spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin]-5-endo-karbonsav spiro[biciklo[2.2.1]heptán-2,3’-pirrolidín]-5-exo-karbonsav cisz-exo-3-azatriciklo[5.2.1,02,6 ]dekán-4-exo-karbonsav cisz-exo-3-azatriciklo[5.2.1,02 ’* ]dekán 4-endo-karbonsav cisz-endo-3-azatricikIo[5.2.1,02]dekán4-endo-karbonsav cisz-endo-3-azatriciklo[5.2.1,02 '6 ]dekán4-exo-karbonsav pirrol-2-exo-karbonsav pírrol-2-endo-karbonsav, bjpirrol-2-a-karbonsav bjpirrol-2 jí-karbonsav cisz-dekahidro ciklopehtaíb cisz-dekahidro cikioheptafb transz-dekahidro ciklohepta transz-dekahidro ciklohepta cisz-oktahidroizoindol-1 -exo-karbonsay cisz-oktahidroizoindol-1 -endo-karbonsav transz-oktahidroizoindol-1-akar bonsav transz-oktahidroizoindol-1 -/3-karbonsav cisz-oktahidro ciklopenta[cjpirrol-1 -exo-karbonsav 2
