192028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-észter-származékok előállítására

1

2

192.028-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiíláljuk. A maradékot 20 ml 0,1 n sósavoldatban oldjuk, és Diaion CHP 20P töltetű oszlopon (75—150 m, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatografáljuk, az eluálást 0,01 n sósavoldattal, majd 20% acetonitrilt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal végezzük. Az eluátumot liofilizálva 0,04 g fehér por formájában cím szerinti terméket kapunk.

A fenti termék IR- és NMR-spektruma azonos a

2.1. példa (A) eljárása szerint előállított vegyület megfelelő spektrumaival

1, formálási példa

382,8 g (250 g szabad savnak, azaz (11) képletű vegyületnek megfelelő) l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)- -etil-7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[ í [l -(2- -dimetil-amino-etil)-lH-tetrahol-5-il]-tioJ-metilj-cef-3- -ém-4-karboxilát~di(hidrogén-klorid)-ot — melyet a

2.1. példában leírtak szerint állítottunk elő - 70,5 g hidroxi-propil-cellulózzal és 70,5 g karboxi-metil-cellulózzal alaposan összekeverünk, és a keveréket 261,9 mg-os adagokra osztva (szabad savra számítva 125 mg hatóanyagnak felel meg) a szokásos módon kapszulázzuk.

2. formálási példa

szabad savnak felel meg — 70 g keményítővel és 6 g hidroxi-propil-cellulózzal alaposan összekeverünk, 5 majd a szokásos módon 229,4 mg-os tablettákat készítünk a keverékből (125 mg szabad savnak felel meg).

Kísérleti példa

10 A találmány szerinti eljárással előállított 1.1., 1.5., 1.6., 2.1., 2.10., 2.11., 2.12., 1.13., 5.2., 5.7. vegyületet és kontrollként a (II) képletű vegyületet 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észterét, azaz az l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[£ [ 1- 4 c -(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tioj-metil]-cef° -3-ém-4-karboxilátot (továbbiakban (A) vegyület) orálisan adagoljuk egereknek, minden egyes vegyületet egy állatnak, a szabad savra, vagyis a (II) képletű vegyületre számítva 100 mg/kg dózisban. A vegyületek beadása után 0,25,0,5, 1,0 és 2,0 órával meghatá- 2C rozzuk a (II) képletű vegyület koncentrációját az egerek plazmájában. A meghatározást Proteus mirabilis Eb 313 baktériummal végezzük, úgynevezett „cup” módszerrel, és kiszámítjuk a plazma koncentráció — idő (0-2 óra) görbe alatti területet (AUC).

Kontroll kísérletben a (II) képletű vegyületet szub- 25 kután módon adagoljuk, és a fentiekhez hasonló módon kiszámítjuk a görbe alatti területet (AUC).

A biológiai hozzáférhetőséget az alábbi képlet segítségével számoljuk ki:

382,8 g l-(Ciklohexi!-oxi-karbonil-oxi)-etil-7/3-[2- -(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-[|[ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrahol-5-il]-tío J -metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid)-ot - melyet a 2.1. példa szerint állítottunk elő, és amely 250 g (II) képletű

30

Biológiai hozzáférhetőség =

AUC (orális adagolás) AUC (szubkután adagolás)

x 100%

A vizsgált vegyületek biológiai hozzáférhetőségét a 4. táblázatban adjuk meg.

4, táblázat

(I) általános képletű vegyületek biológiai hozzáférhetősége

Példa (II) képletű szabad sav plazmaszintje AUC Biológiai

száma (pg/ml) n=4* (jug.óra/ml) hozzáférhetőség

óra _____________________________________(%)

0,025"

0,5------Hő

m----------1.1

28,2

26,0

16,4

1,7

30,0

77,2

1.5

14,2

29,2

23,6

1,8

33,1

85,3

1.6

25,5

34,3

12,6

1,5

29,4

75,9

2.1

39,7

34,5

8,9

0,9

30,0

77,1

2.10

34,2

32,5

H,3

1,7

30,1

77,4

2.11

35,3

29,1

14,9

1,5

35,4

91,2

2.12

55,1

34,3

11,5

0,6

35,5

91,5

2.13

52,4

32,6

12,6

2,6

36,1

93,0

5.2

49,7

38,0

5,8

0,6

31,3

80,7

5.7

51,7

44,9

7,9

1,1

36,3

93,5

(A)

vegyület

14,7

9,2

2,4

0,7

9,28

23,9

Kontroll

{(II) képletű vegyület s.c.]

69,2

29,0

13,2

1,5

38,8

100

* 4 egérrei kapott átlagérték

20