192028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-észter-származékok előállítására
1 2 (a) 1 -(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-70-aniino-3-1 {f l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tioj-metíl ]-cef-3-ém4-karboxilát--di(hidrogén--klorid) előállítása 8,44 g 7|3-amino-34{(l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-ilj-tio| -metilJ-cef-3-ém-4-karbonsav-di(hidrogén-klorid) 120 ml dimetil-formamidda! készült oldatához 3,34 g kálium-acetátot adunk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. A fenti oldathoz állandó keverés közben 10,0 g 1-jód-etil-ciklohexil-karbonátot csepegtetünk, és a keverést 0 °C-on 5 percen át folytatjuk A reakcióelegyet 120 ml metilén-klorid és 120 ml 1 n sósavoldat elegyébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk. pH- ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,0-ra állítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldathoz vizet adunk, és a vizes oldat pH-ját 4 n sósavoldattal 2,0-ra állítjuk, A vizes fázist elválasztjuk, és a maradék metilén-kloridot csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldatból. A vizes oldatot ezután Iifolilizáljuk. 5,44 g cím szerinti terméket kapunk. IR-spektrum (Nujol) cm'1: 1780, 1750, 1670. (b) l-(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-7|3-[2-(2- -amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[f[ 1 -(2-dimetil--amino-etil)-1 H-tetrazoI-5-il ]-tioj-metil]-ce f-3- -ém4-karboxilát--di(hidrogén-klorid) előállítása 30 ml víz és 30 ml metilén-klorid elegyéhez 1,8 g (a) lépésben előállított vegyületet adunk, majd keverés közben hozzáadunk 0,55 g nátrium-hidrogén-karbonátot. A szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes kalcium-klorid felett szárítjuk. A szárííóanyagot szűréssel eltávolítjuk, majd ä szűrlethez 20 ml 0,60 g 2-(amino-tiazol-4-il)-ecetsav--hidrogén-kloridot és 0,62 g dicikiohexil-karbodiimidet tartalmazó dimetil-formamidos oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérséketen keverjük. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 150 ml etil-acetátot és 100 ml jéggel hűtött vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítóanyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson 10 10 ml-re bepároljuk. A maradék oldathoz vízmentes éteres hídrogén-klorid-oldatot adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. 0,26 g cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában. A termék IR- és NMR-spektruma alapján azonos a 2.1. példa (A) eljárása szerint előállított termékkel. 7. példa l-(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-7/?-[2-(2- -amino-tiazol4-il)-acetamidoj-3-[{[l-(2-(dimetil-amino-etiI)-lH-tetrahol-5-il]-tiöl-metil]-ccf-3- -ém-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid) előállítása 15 ml víz és 15 ml metilén-klorid elegyéhez 1,2 g l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-7(3-amino-3-[ £ [1- -(2-dimetil-amino-ctil)-lHtetrazol-5-ilj-tioJ-mctilf-cef-3-ém4-karboxjlát~di(hidrogén-klorid)-ot adunk, melyet a 6. példa (a) lépése szerint állítottunk elő. Az , 6. példa elegyet 0,30 g nátrium-hidrogén-karbonáttal összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes kalcium-klorid felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml metilén-kloridban oldjuk, és —25 °C-ra hűtjük. Az oldathoz hozzáadunk 0,5 g 4-klór-aceto-acetil-kloridot 2,0 ml metilén-kloridban oldva. Az elegyet —20 és —15 °C közötti hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,76 g tiokarbamidot és 5 ml dimetil-acetamidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és a pH-t 2 n sósavoldattal 1,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és a maradék metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes oldatot ezután Diaion CHP 20P töltetű oszlopon (75—150 M, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatografáljuk, az eluálást 120 ml 0,01 n sósavoldatta], majd 20% acetonitrilt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal végezzük. Az eluátumot liofilizálva 0,37 g fehér port kapunk. A termék IR- és NMR-spektruma alapján azonos a 2.1. példa (A) eljárása szerint előállított termékkel. 8. példa (a) l-(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-7j3-[2-(2- -amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-aceto-acetoxi-meti]-cef-3-éiu4-karboxilát előállítása 4,76 g nátrium-7|3-[2-(2-amino-tia7ol4-il)-acetamido]-3-aceto-acetoxi-metil-cef-3-ém4-karboxilátot 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot —5°C-ra hűtjük A fenti oldathoz keverés közben 5,0 g 1-jód-etil-ciklohexil-karbonátot csepegtetünk, majd az elegyet 5 percen át tovább keverjük. A reackióelegyet ezután 300 ml etil-acetát és 200 ml jeges víz elegyébe öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 x 150 ml vízzel és 3 x 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz izopropil-étert adunk. A kapott fehér port leszűrjük, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,3 g cím szerinti terméket kapunk. IR-spektrum (KBr) cm'1:1780,1750,1680. NMR-spektrum (DMSO-dé, 90 MHz) 5: 1,52,1,55 (3H, mind d, J=6Hz), 1,0-2,2 (10H, m), 2,10 (3H, s), 3,50 (2H, b.s), 3,60 és 3,85 (2H, ABq, J=18Hz), 4,03 és 4,20 (2H, ABq, J=13Hz), 5,01 (1H, d, J=5Hz), 5,6-5,8 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,6-7,2 (3H, m), 8,89 (1H, d, J=8Hz). (b) 1 -(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-7/3-[2-(2- -amino-tíazol-4-il)-acetamido]-3-[f[l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-ticj-metil]-cef--3-ém4-karboxilát-di(hidrogén-klorid) előállítása 2,3 g (a) lépésben előállított vegyületet tartalmazó 30 ml acetonos oldathoz 10 ml 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,9 g l-(2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-lH-tetrazolt tartalmazó vizes oldatot adunk. Az elegyet 40 °C-on keverés közben 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml etil-acetát és 50 ml jeges víz elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és vízzel, majd telített vizes nátrium-192.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
