192010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

192.010

2

elegyítjük és a keveréket 2 óráig keverés közben 60°

Gon melegítjük. Az oldathoz jeges hűtés közben ezután adagonként 1,64 g nátriumborhidridet adunk és 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10%-os sósavval reagáltatjuk, hogy a felesleg nátriumborhidridet elbontsuk, majd kis térfogatra betöményítjük. A kapott csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk, majd megszárítjuk. 6,12 g 6-(4-acetamidofenil)-5-metil-4.5-dihidro-l,2,4-triazin-3(2H)-ont kapunk.

o.p.: 272-273°C (60%-os etanolból átkristályosítva)

NMR(DMSO-d6,€'); 1,22(3H,d,J=7Hz) 2,08(3H),s)

4,64(1 H,m), 7,43(1 H,széles s) 7,68(4H,s), 9,96(lH,d,J=21fe)

10,10(lH,s), 15

Elemanalizis a C12H14N4O2.H2O képlet alapján: számított: C: 54,54, H; 6,10,N; 21,20: mért: C: 54,87, H; 6,00, N; 21,45:

7,68-7,95(1 Hm), 8,56-8,67 (1 Hm).

(3) 56,6 g, 2-(2) példában kapott vegyületet az 1- (1 ) példa eljárása szerint kezelünk és 38,68 % 6-(3 acetamido-4-klór-fenil>5-metil-4,5-dihidro-l,2,4-triazín-3 (2H)-ont kapunk.

o.p.: 251-253° C (vizes etanolból átkristályosítva)

NMR(DMSO~d6£): l,21(3H,d,J=8Hz), 2,1 l(3H,s) 4,58(lH,d,q,J=3,7Hz), 7,47 (3H,s), 8,06-8,19(1 Hm), 9,45-9,56(1 Hm), 10,03- 10,18(1 H,m).

Elemanalízis a C12H13C1N402 képlet alapján: számított: C: 51,34, H:, 4,67: N: 19,96: mért: C: 51,36, R, 467:N: 19,86.

3. példa

(4) A fenti (3) szerint kapott termék 3,35 g-játés 33 ml 100%-os hidrazinhidrátot 2 óráig keverés köz- 20 ben 120°Gon melegítünk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk és megszárítjuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etanollal eldolgozzuk, így egy második kristályos frakciót kapunk. Az egyesített «c nyersterméket 60%-os vizes etanolból átkristályosít- 0

juk. 1,61 g 6-(4-amino-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-l,2,4 -triazin-3(2H)-ont kapunk.

NMR(DMSO-d6,6'): l,16(3H,d,J=7ífe), 4,52(lH),

d,q,J=3,5,7Hz), 5,41(2 Hs), 30

6,58(2Rd,J=8Hz), 7,25(1 H, széles, s), 7,42(2Rd,J=8Hz),

9,67(1 H,d,J=2Hz).

Elemanalizis a C10HJ2N4O képlet alapján:

számított: C: 58, 81, H, 5,92: N; 27,44:

mért: C: 58,64; H; 5,96, N; 27,33. 35

2. példa

(1) 70,75 g 3’-acetamido-4’-klór-2-(hidroxi-imino) -propiofenont reagáltatunk 28,4 g tioszemikarbaziddal az 1-(1) példa eljárása szerint és 84,36 g 3’-acetamido-4’-klór-2- (hidroxi-imino)-propiofenon-tioszemlkarbazont állítunk elő.

NMR(DMSO-d6,£): 2,13(3H,s), 2,17(3H,s), 7,03

(lH,d,d,J=2,8Hz), 7,63(1 Rd, 45 J=8Hz), ' 7,65(1 Hd,J=2Hz), 7,95-8,26(1 Rm), 8,43-8,90 (2Hm), 9,53(1 H,m), 11,74 (1H,«).

(1) 25,8 g 2’-hidroxi-propiofenon, 21,8 g benzilkloríd, 2,6 g nátriumjodid, 23,8 g káíiumkarbonát és 260 ml száraz ^imetilformamid elegyét 23 óráig keverés közben 80 Gon melegítjük. Az elegyet lehűtjük és leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot éterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel, 1 n vizes nátriumhidroxiddal, vízzel, 10%-os sósavval, vizes nátriumhidrogénkarbonáttal, majd vizes nátriumkloriddal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. 37,9 g 2’-benziloxi-propiofenont kapunk (olajos anyagként).

IR(film) : 1670 cm-1.

NMR(CCl4,ó): 1,06(3Ht,J=7Hz), 2,88(q,2H

J=7Hz), 5,08(2H,s), 6,95(2H m), .7,30(1 Hm, 5Hs), 7,60 (lH,d,d,J=8Hz,2Hz).

(2) 37,8 3-(l) példában előállított anyag 120 ml száraz dietiléterben készült olatába hűtés közben sósavgázt buborékoltatunkés 22,2 g izoamilnitritet adagolunk cseppenként 20 perc alatt az elegybe. A reakcióelegyet további 2 óráig keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot detiléter- és hexán elegyében oldjuk és az oldatot 1 n vizes nátriumhidroxiddal extraháljuk és az extraktumot 10%-os sósavval megsavanyítjuk. Ezután az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítjuk és 33,1 g 2’-benziloxi-2-(hidroxiimino)-propiofenont kapunk.

o p.: 78-80°C (izopropiléter-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva)

lR(Nujol): 3230, 1690, 1600 cm“1.

(2) 84,36 g, a 2-(l) példában előállított vegyület, 50 84,36 g nátriumkarbonát, 500 ml víz és 250 ml metanol elegyét keverés közben, 2 óráig, visszafolyás mellett forraljuk. Ezután 1000 ml vizet adunk hozzá, keverés közben, majd 82,2 g metiljodidot csepegtetünk az elegybe szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 percig keverjük és a kiváló csapadékot leszűrjük, víz- 55 zel mossuk és megszárítjuk. 64,13 g 6-(3-acetamido-4-klór-fenil) -5-metil-3-(metil-tio)-l,2,4-triazint kapunk.

NMR(CDC13,6): 2,27(3Hs), 2,61(3H,s), 2,70

(3H,s). 7,26-7,64(2 H,m), 60

NMR(CDC13,Í): l,94(3Hs), 4,89(2Hs), 6,9

(3 Hm), 7,23(5H,s), 7,35(1H m), 8,55(1 Uszéles s).

(3) 32,3 g, a 3-(2) példában előállított anyagot 12,0 g tioszemikarbazidot, 130 ml metanolt és 1 ml tömény sósavat 4,5 óráig, keverés közben visszafolyás mellett forralunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük, metanollal mossuk és megszárítjuk. 36,37g2,-benzíioxi-2-(hidro.\i-imino) -propiofenon-tio-szemi karbaz on t kapu nk. o.p.: 212-213°C(bomlik).

6