192004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(benzo-tienil-acetil-amino)-cef-3-m-4-karbonsav-származékok előállítására
1 192.004 2 alkoxi-karbonil-halogenidek cs alkeniloxi-karbonil-halogenideh, mint például 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilkloridok. például etoxi-karbonil-klorid, terc-butoxi-kar bond-klon d, tri klór-e toxi-karbonil-klorid, benziloxi-karboml-klorid, p-nitio-benziloxi-karbonilklorid és alliloxi-karbonil-klorid, kétgyűrűs karbonilkloridok, mint például adamantiloxi-karbonil-klorid; és cikloalifás karbonil-kloridok, mint ciklopentiloxikarbonil-klorid és ciklohexi-oxi-karbonil-klorid. Az egyéb amjno-védőcsportokat a szakemberek ismerik. Ilyen védőcsoportokat tárgyalnak a fentebb idézett „Protecting Group in Organic Chemistry” és „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvek. A szakmában jártasok felismerik, hogy amennyiben az (1) általános képletben R4 jelentése (1) általános képletű csoport és ebben R aminocsoport, akkor kívánatos azt az acilezés alatt védeni az e csoporton végbemehető nem-kívánatos N acilezés elkerülésére. A fentebb említett amino védocsoportok bármelyike alkalmas azon vegyületek időleges védelmére, amelyekben R amino-csoport. Az acilezés kivitelezése úgy is végezhető, hogy az aminocsoportot sóképzéssel, például klórhidrát képzézésével védjük. Például benzo-tienil-glicil-klorid-hidrokloridot használhatunk a mag-vegyület 7- aminocsoportjának acilezésére, mely utóbbiban szilil-észtert, például trimetil-szilil-észtert alkalmazunk védőcsoportként. Az acilezés tökéletes lefolyása után a szilil-észtert hidrolizáljuk és a terméket szabad amin és izoelektromos pontján szabad sav formájában kapjuk meg. F.zt az acilezési módszert az A képletsor szemlélteti, amelyben 7-ADCA trimetil-szilil-észtert acilezünk 2-amino-2-(benzo-tien-4-il) -acetil-klorid-hidroklonddal. A 7-amino vegyület-mag acilezésére az amino-csoportján védett benzo-tienil-glicin vagy dihidro-származéka is használható szabad sav formájában, mégpedig ügy, hogy a savat és az amint vízelvonó/kapcsoló reagenst használva hozzuk össze. A felhasználható vízelvonó/kapcsoló reagensek például a karbodi-imidek, mint a diciklo-hexil-kabodi-imid és a dibutil-karbodiimid és az általános kapcsoló reagens az 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-J,2-dihidro-kinolin (EEDQ,). Például 2- terc butiIoxi-karbamido-2- (benzotien-5-il)-ecetsavat száraz, iners szerves oldószerben, mint például acetonitril, p-nitro-benzil-7-amino 3-klór-3-cefem4-karboxíláttal reagáltatunk EF.DQ feleslegének jelenlétében és 7/J(2-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-2- (benzo-tien- 5-il)-acelil-amino) -3-klór-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. F.zt köveiben a terméket cinkkel és ecetsavval redukálva a p-nitio-benzil-csoportot, majd ezután trifluor-ecetsavas kezeléssel az amino-védőcsoportot is el távolítjuk. Az acilezésre használt (H) általános képletű 7-amino mag-vegyületek ismertek és jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. A 7-ADCA-t (R* = CH3) Stedman (J. Med. Chem., 7,117 /1964/) és Chauvette et al. (J. Org Che , 36,1259/1971/) írják le. Az (I) általános képlet szerinti vegyületek ugyancsak a 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észlerek N-acilezésével állíthatók elő (3 932 393. sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás), amit a 3-exometilcn-cefam-vegyület 3-cefemmé való izomerizációja (exo-ból endo-vá alakítás) követ. A 3- exometilén cefam mag N-acilezését a korábban leírt acilezési eljárások bármelyikével elvégezhetjük. így például a 2-(tere-buiiloxi-kárbonil-amino)-2-{benzo-tien-6-ilEecetsavat tiímetrl-amin jelenlétében klórhangyasav-metilészierrcl képzett anhidriddé alakítjuk és -ízt p-nitro-benzil / .iminoO-exometilén-cefam^-karboxiláttal reagált.itjuk, amit a B képletsor szemléltet, amelyben BOCjelentése terc-butüoxi-karbonil-csoport és pNB pedig p nitto benzikcsoport. A terméket ezután egy poláros aprotikus oldószer, mint a dimetilacetamid és egy iricier amin, mint a trietil-amin elegyével kezeljük, s ezáltal a 3-exo kettőskötés izomerizációja útján a megfelelő 3-metil-3-cefen>észtert nyerjük. A pNB évteit cinkkel és ecetsavval kivitelezett redukcióval és a BOC csoportot trifluor-ecetsavval távolítjuk el. Az (1) általános képlet szerinti vegyületek egy további preparatív módszerrel ugyancsak előállítható!«, de ez az eljárás nem tartozik a találmány oltalmi körébe. E módszer s/erint egy 2-(benzo-tienil)-2-oxintlno- (vagy alkoxi imino) ecetsavat (A és B kettőskötést alkotnak) vagy a dihidro-származékot vagy ezek valamely aktivált származékát használjuk arra, hogy a (II) általános képletű 7-anuno mag-vegyületet N-acilezzük és ezáltal egy olyan 7/í(2-(benzo-tienil)-acetilamino>3H vagy (3-helyettesítésű)-3-cefen>4-karbonsav-észter vegyületet nyerjünk, amelyet a (VI) általános képlet szemléltet Ebben a képletben R4, Rs és R6 jelentése az előbbiekben megadott és R2 hidrogénatom vagy I 4 szénatomos alkilcsoport. Az acilezést úgy vitelezzúk ki, mint azt korábban a 7-aminomag-vegyület védett aminocsoportú benzo-tienil-glicinjére vonatkozó N-acilezés keretében leírtuk. Ezután az oximino-csoportot aminocsoporttá redukáljuk és az észtercsoport eltávolítható, amivel a megfelelő (I) általános képletű vegyületet nyerjük. A redukciót kémiai redukció, például dnkés valamilyen sav, mint hangyasav vagy ecetsav alkalmazásával. A találmány egy további arculata szerint a (VII) képlettel szemléltetett oximino-észterek, az észterek hidrolízisével nyerhető szabad savak és ezek bizonyos származékai is előállíthatok. Az oximino-vegyületeket a (VII) képlet szemlélteti. Az e képletbe tartozó vegyületek azok, amelyekben R4, R5^ és R6 ugyanazon jelentéssel bírnak, mint az (I) általános képletnél megadott; R2’ hidroxicsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy karboxilhelyettesítésű alkoxicsoport vagy karboxil-helyettesítésű cikloalkil-csoport, amelynek képlete ~f-(CH2)n-COOR#, d amelyben R® jelentése a fenti, c és d egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy c és d azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődinek, 3-6 szénatomos cikloalkil-gyürűt alkotnak és nO és 3 közötti egész szám, vagy ezek gyógysze része tileg elfogadható sója. A (VII) általános képlet szerinti olyan oximino vegyületek, amelyekben R2’ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és R6 karboxi-védocsoport, hasznos közbenső termékei az (I) általános képletű vegyületek előállításának. Azok a vegyületek, amelyekben R® hidrogénatom, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója az adott vegyületnek, baktériumellenes hatásúak és hasznosak emberre és állatra patogén kórokozók növekedésének gátlásában. Utóbbi vegyületek a mikroorganizmusok szélesebb skálájára gyakorolnak gátló hatást, mipt az (1) általános képlet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
