192004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(benzo-tienil-acetil-amino)-cef-3-m-4-karbonsav-származékok előállítására
1 szerinti vegyületek A (VII) képlet szerinti szabad oximino savak vagy ezek sói Gram-negatív és Gram-pozitiv kórokozók ellen hatékonyak, mint stafilokokkuszok, sztreptokokkuszok, szalmonella, proteusz, E. coli és klebsziella. A (VII) képlet szerinti azon vegyületek, amelyekben R2’ karboxil-helyettesített alkoxicsoport vagy cikloalkoxicsoport, azokból a vegyületekből állíthatók elő, amelyekben RJ> hdiroxicsoport. A szabad hidroximot a következő karboxi-helyettesítésű alkilhalogeniddel alkilezzük: X C X~jr(CH2)n -COOR®, d amelyben X klóratom vagy brómatom, Ré a fentiekben meghatározott karboxi-védőcsoportot és c,d és n jelentése az előbbiekben megadott. Az acilezést iners szerves oldószerben, mint például dimetil-formamiddimetil-acetamid, tetrahidrofurán vagy aceto-nitril, vízmentes körülmények között vitelezzükkí, valamely bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. Az ilyen karboxi-helyettesített alkoxi-csoportokra példaként szolgálnak a karboxi-metoxi-csoport, 2-karboxi-etoxicsoport, 2-karboxi-prop-2-oxi-csoport, 3-karboxi-propoxi-csoport, 3-karboxi-but-3-oxi-csoport és 2-(karboxi-metil)-prop-2-oxi-csoport. Előnyösen az Oí-oximinoecetsav-benzo-tienil oldalláncának szabad oximját alkilezzük a karboxi-helyettesítésű alkil-halogeniddel és a nyert származékot használjuk a korábban leírt acilezési módszerek valamelyikével a kívánt 7-amino- magvegyület acilezésére. A karboxi-helyettesített cikloalkoxi-csoportokra példaként szolgálnak: 1-karboxi-ciklobut-l-il-oxi-csoport, 1-karboxi-metil-ciklobut-l-iloxi-csoport, 1-karboxi-ciklopent-l-il-oxi-csoport és 1- karboxi-ciklohex-l-il-oxi-csoport. A 7-amino mag-vegyületek acilezésére használt dihidro- és benzo-tienil-glicin-származékokat a következő képletű benzo-tienil-glioxil-savból nyerjük R4~J-COOR7, O amely képletben R7 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott. A glioxil-sav-észter-származékot hidroxil-aminnal oximmá vagy O-helyettesített hidroxil-aminnal O-helyettesített oximmá alakítjuk. Utóbbira példa a metoxilamin. Az oximot vagy O-oximot ezután redukáljuk vagy Pd/C katalizátorral való hidrogénezéssel vagy előnyösen a glicin-észter cinkporos és hangyasavas redukciójával, ami után a glicin-észtert glicinné szappanosítjuk el. Ezt a reakciómenetet benzo-tienil-glidnnel a f képletsor szemlélteti. A képletsorban R, R1 és R7 jelentése az előbbiekben megadottal azonos és R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport Egy másik eljárásváltozatban a benzo-tienil-glicin és a dihidro-benzo-tienil-glicin vegyületeket R4—CH2 CXX3R7 képletű ecetsav-észterből állítjuk elő. Az ecetsav-észtert etilalkoholban — 50°C és 09C közötti hőmérsékleten butil-nitrittel és nátrium-e tiláttál reagállatva egy oxim keletkezik. Az oximot a fen2 tebb leírtak szerint redukáljuk és az észter elszappa* nosításával nyerjük a benzo-tienil-glicint vagy dihidrobenzo-tienilglicint. Azelőtt, mielőtt a 7-amino magvegyület acilezésére felhasználnánk kívánatos, hogy a glicin-származék aminocsoportját a korábban meghatározott hagyományos védőcsoportok valamelyikével megvédjük. Hasonlóképpen kívánatos egy mag-vegyület acilezéséhez az oxim hdiroxicsoportjának megvédése a (VIO általános képletű vegyület előállítása során. Például az oxim hidroxicsoportját acilcsoporttal pl. klór-acetil-csoporttal vagy alkil- vagy helyettesített alkiloxi-karbonil-csoporttal, minta t-BOC csoport védjük meg. A benzo-tienil-glidl és dihidro-benzo-tienil-glicil vegyület D-, L vagy D,Ltérszerkezetű lehet. Előnyösen az észtert vagy a szabad savat rezolváljuk vagy epimerizáljuk a kívánt D-izomerré, amit azután az acUezésben használunk fel. A rezolválást például dibenzoil-borkősavval végezhetjük Lorenznek a 3 832 388 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásában ismertetett módszerével vagy benzalinánen keresztül epimerizálunk Clark és Elks 3 976 680. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt módszerével A D és L izomerek szétválasztása enzimatikusan is elvégezhető a Methods in Enzymology-ban (44, 746 /1976/) leírt eljárással. E módszer szerint a D.Lelegyet N-klór-acetil-származék formájában olyan DEAE Sephadex-szel töltött kolonnán engedjük át, amely az N-acil-L-aminosav-amino-hidroláz enzimet tartalmazza. Az enzim hidrolizálja az L-N- klór-acetil szubsztrátumot, a D-N-klór-acetil-származékot viszont nem hidrolizálja és ez ebben a formában 0,1 moláris kálium-hidrogén-foszfát pufferoldattal (pH kb. 7,08) eluálható. A kívánt D-N-klór-acetil-glidnt kémiailag hidrolizáljuk 2-amino-2-(benzo-tienil)ecetsawá vagy észterré vagy 2-amino-2-(2,3-dihidrobenzo-tienil)-ecetsawá vagy észterré. A (VII) képletű oximino cefalosporinok oximinocsoportja előnyösen szín-helyzetű, noha az anti-izomer is számottevő baktériumellenes hatású. A kívánt izomert a kívánt konfigurációjú oxiinino-sawal kapjuk meg. Az oximino-sav szín- és an ti-formái az izomerek elegyéből kromatográfiával, különösen C18 nagynyomású folyadék-kromatográfiával nyerhetők. Az (I) általános képletű antibiotikum vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmas adagolási formákba hozhatjuk, mint kapszulák, osztott porok, tabletták vagy folyékony szuszpenziók, amelyek perorális alkalmazás céljára megfelelnek A készítmények tartalmazhatnak még kötőanyagot, antioxidánst, stabilizátort, csúsztató anyagot, emulgeálószert és hasonlókat. Az ilyen összetételek tartalmazhatnak keményítőt, vagy cukrot, mint répacukor, nádcukor, glükóz vagy mannóz. A szuszpenziók ízanyagot, puffert, emulgeálószert és hasonlókat tartalmazhatnak Alkalmas adagolási forma lehet az antibiotikum 250-500 mg-ját tartalmazó zselatin kapszula. Az oximino vegyületek parenterális adagolásra al kalmas formába is hozhatók. Így például a vegyület hermetikusan leforrasztott üvegcsékbe vagy steril gumidugóval ellátott Lm. vagy i.v. adagolásra szolgáló ampullákba tölthető. Hasonlóképpen az oximino vegyületek műanyag tasakba is kiszcrelhetők i.v. cseppinfuziós alkalmazásra. Az ilyen felhasználásra az antibiotikum mellett fiziológiásán elfogadható folyadékot, mint desztillált víZ, 5‘/b-os dextróz oldat vagy fiziológiás konyhasó oldat, is tartalmaz a készítmény. Az oximino cefalosporinok. alkalmas adagolási for-192.004 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
