192004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(benzo-tienil-acetil-amino)-cef-3-m-4-karbonsav-származékok előállítására
1 192.004 2 A találmány tárgya eljárás új 7-(benzo-tienil-acetilainino) cef-3-ein-4-kar bonsav-szár maze kok előállítására. A klínikailag has/.nálatos cefaiosporín antibiotikumok ktj/u 1 kevés olyan van, amely a bélből számottevő mértékben szívódik fel és perorális alkalmazás esetén gyógyászati hatást mutat. A eefalexin és a cefaklór két olyan peroráitsan hatékony cefaiosporín antibiotikum, amely nagy mértékben felszívódik. Azonban a cefaiosporín antibiotikumok többsége csak parenterális alkalmazás esetén hatékony. A vegyészekés mikrobiológusok számottevő kutatómunkát fordítanak arra hogy javított tulajdonságú, perorálisan hatékony, új, lélszintetikus, cefaiosporín antibiotikumokat találjanak fel, például olyanokat, amelyek fokozott hatékonyságnak stafilokokkuszok és sztreptokokkuszok ellen, hatékonyak rez.isz.tens mikroorganizmusokra és a bélből kiválóan felszívódnak. A találmány tárgya eljárás 7jJ(2-aiiiino-2-(benzo-tienil)-acetil-amino)-3-metil -3-cefem-4-karbonsavak előállítására, beleértve a benzo-tien-4-il, a benzo-tien-5-il, a benzo-tien6-il és a benzotien-7-il izomereket, valamint ezek sóit. E vegyiiletek hasznos, perorálisan hatékony antibiotikumok. így például a 7jö-(2-amino-2- (benzo-tien-4-il)-acetil-amino) -3-metil-3-eefem-4-karbonsav perorálisan alkalmazva Gram-pozitív és anaerob kórokozók ellen hatékony. A vegyületeket egy 7-aniino-cefem mag-vegyület aminocsoportján védett benzo vagy dihidro-benzo-tienil-glicin vegyulettel vagy ennek aktív származékával való acilezéssel állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás az antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításában hasznos közbenső termékeket is eredményez. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletben R4 (1) általános képletíí csoport, amelyben R hidrogénatom vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom, vagy 2 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és R6 hidrogénatom vagy nitrobenzil-csoport, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sója. Az (1) általános képletű vegyiiletek hasznossága abban áll, hogy perorálisan hatékony antibiotikumok, vagy ilyenek közbenső termékei. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyüleleket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójukat a következő eljárások szerint állítjuk elő.: a) a (II) általános képletű vogyilletet a (111) általános képletű acilezőszerrel vagy annak aktivált származékával reagáltatjuk, ahol R2, R4 és R* jelentése az előbbiekben megadott, amely reagáltatást szükség szerint a jelenlevő amino-védőcsoport vagy karboxilvédőcsport eltávolítása követhet; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyidéiből, amelyben R6 karboxi-védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R° hidrogénatom; vagy c) olyan (1) általános képletű vegyületből, amelyben R2amino-védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítva olyan (1) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R2 lüdrogénatoin; vagy d) kívánt esetben az (í) általános képletű vegyidet sóját képezzük; vagy e) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyidet valamely sóját szabad aminná vagy savvá alakítjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyiiletek, amelyben aszimmetrikus szénatom található, D.Lelegy vagy elkülönített D- vagy bizomer alakjában létezhetnek. A vegyülitek belső sóként vagy ikerionokként (zwitterion) is létezhetnek például a (IV) általános képlet szerinti alakban. Az (í) általános képletben bemutatottak szerint a találmány szerinti eljárással előállított termékek a glicil-oldalánc kapcsolódásával is jellemezhetők. A - CH (NH2 ) GO glicil-rész. a benzo-tienil-rész feni! gyűrűjének egyik szénatomjához kötődik, nem pedig a tienil-gyűrű vagy a dihidro-tienil-gyűrű valamely szénatomjához. Az. (Il általános képletűvegyidetgyógyszerészetileg elfogadható sói felölelik az oldalláncon levő aminocsoport savaddíciós sóit (R2 hidrogénatom), mint a hidrokloridoi vagy hidrobromidot, csakúgy, mint a karboxicsoporttal képzett sókat, amennyiben R* hidrogénatom, mint az alkáli-sókat, vagy /oldalkáli sókat, például natrium-, kálium- és kalcium-sókat. Hasonlóképpen képezhetők az ammónium-sok és a helyettesített ammónium-sók, mint például benzil-ammóniumsók, dibenzil-ammónium-sók, 2-hidioxi etil-ammóniumsok, di-(2-hidroxi-etil)-ammónium-sók, ciklohexilammónium-sók, diciklo-hexil-ammónium-sók, metilammóniumsók, dietil-ammónium-sók, dipropil-ammónium-sók és olyan, hasonló ammonium-sók, amelyek ammóniából és primer vagy szekunder szerves aminokból képezhetők. Más amin-sókat is használhatunk, olyanokat például, amelyek prokainnal és abietil-aminnal képezhetők. ,,Gyógyszerészetileg elfogadható sók” azok, amelyek a melegvélű adatok kemoterápiájában használatosak. Az „aktivált származékok” kifejezés olyan származékot jelent, amely az acilezőszer kaiboxil-funkcióját reakció képessé teszi arra, hogy primer amino-csoporttal kapcsolódva azt az amid-kötést hozza létre, amely az oldalláncot a vegyület magjához köti. A megfelelő aktivált származékok, előállítási eljárásaik és primér aminok acilezőszerként való felhasználásuk a szakemberek előtt ismeretesek. Előnyös aktivált származékoka következők: a) savhalogenid (pl. savklorid vagy savbrontid), b) savanhidrid, c) karboxazid vagy d) aktivált észter. A karboxil-funkeió aktiválásának egyéb módszerei közé tartozik a karbonsavak egy karbodi-imiddel való reagáltalása (pl. N,N'-dicillo-hexil-karbodi-imid vagy N,N'-diiz.opropil-karbodi mád), anu által egy olyan reakcióképes közbenső lennék keletkezik, amelyet a (III) általános képletű vegyiilet-maggal in situ reagáltatunk. E reakciót a kévöbbiek során részletekbemenően tárgyalni fogjuk. Például az aktív észterekre az N-hidroxí-heterocik lusokkal, mint pl. a hidroxi benzo-triazollal, hidroxi triazollal, N-hidroxi-szukcmimiddel és hasonlókkal, képzettek szolgálnak. A bmzo-tienil-glicinnek az N acilezésben hasznos anhidridjei azok, amelyeket a kJórhangyasav-észterekkel, például nietil-, etil- vagy izobutil-észterrel képeztünk. Az acilezés alatt kívánatosa benzo-tiená-glicin aminocsoportját vagy a díhidro-származékát védeni, hogy a 7-ainino-maggal konkurrens acileződésének elejét vegyük. Hasznos amino-védőcsoportok azok, amelyeket a ßlaktam típusú antibiotikumok aminocsoportjainak megvédésére általában használni szoktunk, A használható védőreagensekre példák az olyan aktív metilén vegyületek, mint a metil-aceto-acetát vagy az etilaeeto-acetát, amelyek az aminnal enaminokat alkotnak; az alkoxi-kar bonil-halogenidekvagy helyettesített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
