192003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indoli-glicil-cefem-származékok előállítására
1 192.003 2 A találmány tárgya eljárás új indolil-glicil-cefemszármazékok előállítására. A találmány olyan új cefem származékok előállítására vonatkozik, amelyek Gram pozitív mikroorganizmusokra orális adagolásban hatásosak. A cefalosporin antibiotikumokat széles körben kiterjedten tanulmányozták és e csoport számos tagját rutinszerűen alkalmazzák Gram pozitív és Gram negatív mikroorganizmusok széles köre által okozott betegségek leküzdésére. E vegyületek többsége orálisan nem hatásos, ezeket inkább intramuszkulárisan és intravénásán alkalmazzák, amihez orvosilag képzett személyzet közreműködése szükséges. Miután a vegyületek a mikroorganizmusok széles körére hatnak ezeket általában specifikusan nem adják Fennmarad tehát az igény olyan cefalosporin antibiotikumok iránt, amelyek orálisan hatékonyak és specifikus hatásuk van a mikroorganizmusok egy vagy több csoportjára. Jelen találmány tárgya olyan eljárás, amely ezen szükségleteket kielégítő vegyületcsoportot eredményez. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű (3-indolil)-glicin-amid-cefalosporin-származékok amely általános képletben R1 3-indolil-csoport, R2 hidrogénatom, (2—8 szénatomos alkoxi-karbonik vagy halogénül—4 szématomos)-alkanoilcsoport, és R6 hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására. E vegyületek orálisan hatékony antibiotikumként hasznosíthatók Az (1) általános képletű vegyületek a következő alternatív eljárások szerint állíthatók elő: a) a (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű acilezőszerrel vagy annak aktivált származékával acilezzük, amelyben R2 és R6 jelentése az előbbiekben megadott, és az acilezést követően szükség szerint eltávolítjuk a jelenlevő amino- és/vagy karboxi-védőcsportokat; b) a védőcsoportot eltávolítjuk az olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben R6 karboxi-védőcsoport, ezáltal olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk amelyben R6 hidrogénatom; c) az R2 helyén amino-védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületről az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, és olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R2 hidrogénatom; és kívánt esetben az (I) általános képletű végyület sóját szabad aminná vagy savvá alakítjuk át. -Az R2 a glicilcsoport nitrogénatomjának a helyettesítőjét jelenti és hidrogén- vagy amino-védőcsoport lehet. A fentebbi képletben R6 lehet hidrogénatom; addidós só kationja, mint ammónium- vagy alkálifém kation, például lítium, nátrium vagy kálium; vagy karboxi-védőcsoport.A „karboxi-védőcsoport" az R° jelentésében előzőkben megadott jelentésű lehet. Az „aktivált származék” kifejezés olyan származékot jelent, amely a (IV) képletű a_cilezőszer karboxil funkcióját a primér aminocsoporthoz való kapcsolódásra reakcióképessé teszi, ami által az oldalláncot a maghoz kötő amid-kötés jön létre. Az alkalmas aktivált származékok, ezek előállítási módszerei és primér aminhoz acilezőszerként való felhasználásuk az átlagos szakember által ismertek. Előnyös aktivált származékok: a) savhalogenid (pl. -klorid vagy -bromid), vagy b) alkanoiloxi-származékok, mint formiloxi vagy acetoxi, vegyes anhidridek (pl. Y az előbbi táblázatban HCHO vagy OCOCH3). Más, a karboxilfunkciót aktiváló módszerek közé tartozik a karbonsav reakciója egy karbo-diimiddel (pl. N.N’-diciklo-hexil-karbodiimid vagy N ,N ’- diizo-propil- karbodiimid), amely olyan reaktív közbenső terméket ad, amelyet a 7-aminocsoporttal in situ réagáltatunk. E reakciót a továbbiakban részletekbe menően megbeszéljük. A leírt indolil-glicin-származékok vagy kereskedelmileg beszerezhetők vagy pedig az átlagos szakember számára ismert eljárásokkal hozzáférhetők. Például az 1 399 089 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás leírja az indolil-glioxilsavak és oximok szintézisét, amelyek könnyedén indolil-glicinekké alakíthatók A 3 976 680. sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás optikailag tiszta indolil-glicinekre ír le előállítási eljárást. Hasonlóan az indolil-glicin kiindulóanyagokhoz a jelen eljárás kivitelezéséhez szükséges cefalosporin mag is könnyen hozzáférhető vagy a szakmában jól ismert módszerekkel előállítható. így például a 3-halogén-cefalospoin magvegyületek a 3 925 372. sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban leírt módszerekkel állíthatók elő. 3-metil-cefalosporinokhoz a penicillin-szulfoxidok gyűrűbővítésével és az oldallánc ezt követő lehasításával juthatunk. A 3-vinilcefem maghoz a 3 994 884. sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás módszerével férhetünk hozzá. A 3-indolil-glicin származék kapcsolása a 7-aminocefalosporin maghoz közönséges acilezési módszer alkalmazásával valósítható meg. Például egy indolil-glicin acilezőszert, mint például savhalogenid vagy alkanoiloxi-származék, például formiloxi- vagy acetoxi-anhidrid, szokásos acilezési körülmények között egy cefalosporin mag-vegyülettel réagáltatunk. Az ilyen acilezési reakciókban általában előnyös, ha R2 amino-védőcsport és R6 karboxi-védőcsoport. E védőcsportok arra szolgálnak, hogy a nem-kívánatos mellékreakciók minimális szintre szoruljanak vissza és a megfelelő reagáló vegyületeknek pedig növekedjenek az oldhatósági jellemzőik. Az acilezési reakciót általában úgy valósítjuk meg, hogy a (IV) képletű 3-indolil-glicil acilezőszert (úgy mint savhalogenidet vagy vegyes anhidridet) a 7-amino-cefalosporin maggal ekvimolekuláris mennyiségben reagáltatjuk. Az acilezési reakciót általában olyan oldószerben hajtjuk végre, amely mindkét komponenst egyaránt oldja, mint benzol, kloroform, diklór-metán, toluol, N,N-dimetil-formamid vagy acetonitril és az tökéletesen lejátszódik 1—12 óra alatt, amennyiben —20°C és 60°C közötti hőmérsékleten vezetjük le. A reakcióban, kívánság szerint, savmegkötőszerként ekvimolekuláris körüli mennyiségben bázist is lehet alkalmazni, mint piridint, trietil-amint, anilint vagy nátrium-karbonátot. A rekacióelegyből a termék az oldószer eltávolításával, például csökkentett nyomáson való lepárlásával különíthető el és amennyiben szükséges, további tisztítás végezhető, olyan szokásos módszereket alkalmazva, mint kromatográfia, kristályosítás, folyadék extrakció és más hasonló módszerek. Egy indolil-glicin-származék 7-amino-cefalosporin maghoz való kapcsolásának egy másik előnyös módszere olyan kapcsoló reagenst alkalmaz, mint azok, amelyeket a peptidek szintézisében szokásos használni. Az alkalmazható jellegzetes kapcsoló reagensek közé tartoznak a karbodiimidek, mint például N,N’-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
