192003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indoli-glicil-cefem-származékok előállítására
1 dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimidésN, N'-diciklo-hexil-karbodiimid (DCC); karbonil kapcsoló reagensek, mint karbonil-diimidazol; izoxalinium sók, mint N-etil-5’-fenil-izoxalinium-3’ -szulfonát; és kinolin vegyületek, mint N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2- dihidro-kinolin (EEDQ). Egy 7-amino-cefalosporin magnak indolil-glicinszármazékkal való kapcsolása pepiid kapcsoló reagens alkalmazásával általában úgy valósítható meg, hogy 7- amino-cef-3-em-4-karbonsavat, indolil-glicint és peptid kapcsoló reagenst közelítőleg ekvimolekuláris mennyiségben hozunk össze. A reakciót az 1. képletsor szemlélteti. Ebben R1, R2 és R6 jelentése az előbbiekben megadottal azonos. Az ilyen kapcsolási reakcióban R2 előnyösen amino-védőcsoport és R6 hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport .Végül bármelyik védőcsoport ismert módszerekkel távolítható el és az aktív antibiotikumot nyerjük. A kapcsolási reakciót rendszerint olyan oldószerben vitelezzük ki, amely a komponenseket egyaránt oldja, mint diklór-metán, aceton, víz, aceto-nitril-, N, N-dimetil-formamid vagy kloroform és szokás szerint 10-90 perc alatt tökéletesen lejátszódik —20°C és 60°C közötti hőmérsékleten kivitelezve. Hosszabb reakcióidő a terméket nem károsítja és kívánságra alkalmazható. A terméket, ami egy indolil-glicil-cefalosporin-származék, könnyedén elkülöníthetjük az oldószer eltávolításával, például csökkentett nyomáson való lepárlásával. A termék szokványos módszerekkel, mint sav-bázis extrakció, kromatográfia, sóképzés és hasonlókkal tovább tisztítható. Az amino-helyettesített cefalosporin származék kívánságra 1—4 szénatomos alkanoil-halogeniddel vagy anhidriddel vagy 1 -4 szénatomos alkil-szulfonil-halogeniddel reagáltatva acilezhető, ami által a — találmány szerinti — megfelelő alkanoil-amino- vagy alkil-szulfonil-amino-indolil-glícil-amido-cefalosporint nyerjük. A találmány szerinti egyéb termékek, amelyek várhatóan különlegesen hosszantartó hatású antibiotikumok, azok amelyekben R2 alkanoil-csoport, mint acetilcsoport. Az ilyen termékeket alkalmasan úgy állítjuk elő, hogy egyszerűen egy olyan indolil-glicil-amido-cefalosporint, amelyben R2 hidrogénatom, egy megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk. Ezek az N-acilezett termékek várhatóan nemcsak antibiotikumként hatnak önmagukban, hanem - mint gyógyszer-prekurzorok — amennyiben az állati szervezetben a „szülő” in dől il- gl icil-szár ma zékokká hi drolizálódnak. Abból eredően, hogy a találmány szerinti cefalosporinokindolil-gliciloldaláncaiegy asszimetrikus szénatomot tartalmaznak, a találmány szerinti vegyületek optikai izomerek formájában is létezhetnek, nevezetesen mint D izomerek és L izomerek. A találmány szerinti állatok bakteriális fertőzésének kezelésére D,Lr elegyként alkalmazhatók, vagy kívánság szerint az optikai izomerek elválaszthatók és külön-külön alkalmazhatók. Miközben mindkét izomer hatékony baktériumellenes Sizer, az egyik izomer a másiknál hatékonyabbnak tűnik, és ez a D-izomer, ami a találmánynak ugyancsak előnyös megtestesülése* Az optikai izomerekelválasztásátvagy reszolválását szokványos módszerekkel lehet megvalósítani a találmány szerinti cefalosporin terméken vagy az indolilgllcin oldalláncon, mint kiindulási anyagon. Az optikai izomerek elválasztását általában nagyteljesítményű kromatográfiával, enzimes reszolválással vagy kémiai kristályosítással vagy reszolválással végezzük. A D-(3- indolil)-glicinek különösen előnyös előállítási módsze, 2 re az, ha a D.Lelegyet benzaldehiddel és optikailag aktív borkősavval reagáltatjuk a 3 976 680. sz, Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint. Mint fentebb megjegyzetük, a találmány szerinti termékek közül azok előnyösek, amelyekben a fentebbi képletben R2 hidrogénatom. Az ilyen vegyületek, primer aminok lévén, lúgos természetűek és savakkal reagálva könnyedén képeznek sókat. A gyógyászatilag elfogadható sók azok az előnyös só formák, amelyeket bakteriális fertőzések kezelésére használunk. „Gyógyászatilag elfogadható” sók a melegvérű állatok gyógyításában hasznos sók. A sóképzésre általában használt jellegzetes savak közé tartoznak szervetlen savak, mint sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy foszforsav; éppúgy, mint szerves savak, mint ecetsav, trifluor-ecetsav, borostyánkősav, metán-szulfonsav, oxálsav, vagy p-toluol-szulfonsav. A találmány szerinti olyan termékek, amelyekben R2 és R6 egyaránt hidrogénatom, könynyen alkotnak belső savaddíciós sót, nevezetesen ikeriont. A találmány szerinti termékek általában kristályos szilárd anyagok és olyan közönséges oldószerekből kristályosíthatok, mint aceton, etanol, N,N-dimetilformamid, víz vagy hasonlók. A komponensek gyakorta alkotnak szolvátokat vagy hidrátokatésa találmány szerint ilyen formában is alkalmazhatók Továbbá, azok a termékek, amelyekben R6 hidrogénatom, a 4- karbonsavak Az ilyen vegyületek savasok és könnyen alkotnak sókat szerves és szervetlen bázisokkal. A .»gyógyászatilag elfogadható sók” ezeket a bázikus addíciós sókat is magukba foglalják. A következő - nem korlátozó jellegű - példák részletesebben szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. Készítmény 3-in dolil-gli cin 144 g (1,2 mól) indol 1500 ml dietil-éter és 113 ml piridin elegyében készített oldatát 90 percen átcseppenként adjuk hozzá hidgen (5°C) kevertetés közben 600 ml dietil-éterben oldott 200 g etil-oxalil-kloridhoz. A reakcióelegyet szobahőfokra melegítjük és 24 órai kevertetés után 200 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva 217 getil-aroxo-a-(3-indolQ) -acetátot nyerünk. Az így nyert terméket 6 liter metanolban 92 g (1,3 mól) hidroxil-amin-klór-hidráttal és 122 g (0,62 mól) bárium-karbonáttal hozzuk össze. A reakcióelegyet visszafolyó hűtővel 16 órán át forraljuk, majd szobahőfokra hűtjük. Az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szüredéket szárazra párolva fehér szilárdmaradékot nyerünk. A fehér szilárd anyagot 500 ml etil-acetátban oldjuk, többször mossuk vízzel és híg sósavval, végül szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 118 g etil-ahidroxi-imino-Cií-(3-indolil)-acetátot nyertünk. Egy reakcióelegyet, amely a fentiek szerinti oxim 5,8 g-ját tartalmazza, 83 ml metanolban és 10 ml tetrahidrofuránban, valamint 1,2 g 5%-os Pd/C katalizátort 24°Gon 4,2 atm hidrogénnyomás alatt tíz órán át kevertetünk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet szárazra párolva olajat nyerünk. Az olajos maradékot 50 mf 1 n sósav oldatban oldjuk és dietil-éterrel mossuk. A vizes savanyú fázist nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával lúgossá tesszük és etil-acetáttal kivonatolunk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószer elpárologtatásamtán 2,5 g etil-3-indolil-192.003 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
