191994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 191994 16 gélen kromatografáljuk, ennek során eluálószerként hexán-éter (3:2) elegyet használunk. Ilyen módon 8,2 g telítetlen ketont kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm. 3b) ( 1R,5S,6S, 7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[ (3S,4RS)-2-bróm-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán A 3. példa a) pontja szerint előállított ketonból 5,9 g-ot feloldunk 140 ml metanolban és az oldathoz -40 °C hőmérsékleten részletekben 2,5 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd a reakcióelegyet 30 percig -40 °C-on keverjük. Ezt kővetően éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 15-epimerek elegyét tartalmazó nyers terméket 200 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 2,5 g kálium-karbonátot adunk és az elegyet 23 °C hőmérsékleten 17 óra hosszat argonatmoszféra alatt keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd éterrel hígítjuk és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással, eluálószerként éter-metilén-diklorid (7:3) elegyet használva, előbb 1,6 g 15/3- -konfigurációjú alkoholt, majd polárosabb komponensként 2,1 g a cím szerinti vegyületnek megfelelő, 15oc-konfigurációjú alkoholt (PG-nómenklatúra alapján 15cc-hidroxi-) kapunk, színtelen olajos anyag formájában. 1,6 g fenti oc-alkoholt, 16 mg p-toluolszulfonsavat és 1,5 g dihidropiránt feloldunk 50 ml metilén-dikloridban és az oldatot 35 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióoldatot éterrel hígítjuk, híg nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán-éter (7:3) eleggyel végezzük. Ilyen módon 2,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965/cm. 3c) (lR,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-(3S,4RS)-4-nietil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0 ]oktán- 3-on A 3. példa b) pontja szerint előállított vegyületből 2,30 g-ot feloldunk 23 ml dimetil-szulfoxid és 10 ml tetrahidrofurán elegyében, az oldathoz 667 mg kálium-terc-butilátot adunk és az elegyet 2 órán keresztül 20 °C-on keverjük. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 100 ml éter-hexán (8:2) eleggyel extraháljuk. A kivonatot 30 ml vízzel és 30 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot 22 ólán keresztül 75 ml ecetsav-víz-letrahidrofurán (65:35:10) eleggyel keverjük, majd vákuumban bepároljak. A kapott maradékot szilikagélen végzett k romatografálássa] tisztítjuk. Éterrel 1,05 g olajos konzisztenciájú anyagot eluálunk, melyet 40 ml diklór-metánban 0,91 g dihidropiránnal és 10 mg p-toluolszulfonsavval reagáltatunk, 0 °C hőmérsékleten. 30 perc múlva a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, hexán-éter (1:1) eleggyel ki’omatografáljuk és így színtelen olajos anyag formájában 1,53 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2941, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 868/cm. 31) 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il~oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metU-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ok ta-l,6-diinil ]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etén-l-ol A 3. példa c) pontja szerint előállított 1;4 g ketonból indulunk ki és az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. Az izomerek kromatografálással történő szétválasztása után 0,37 g 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7- - 'tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]-oktán-3-ilidén)-etán-l-olt és polárosabb komponensként 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3420 (széles), 2945, 2860, 2225/cm. 4. példa ( 5E)-( 16S)-13,14-Didehidro~l 6,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-te tradehidi'o-6a-karba-prosztaglandin-l2-trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-só 55 mg (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20- -dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-12 8 ml acetonitrillel készített oldatához 68 hőmérsékleten hozzáadunk 0,05 ml vízben oldott 15 mg trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánt. Az elegyet keverés közben hagyjuk lehűlni, majd 16 óra múlva az oldószert dekantáljuk és a maradékot vákuumban megszáritjuk. így viszkózus olaj alakjában 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3500 (széles), 2930, 2222, 1705 (széles)/cm (KBr-ban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
