191994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 19'994 14 IR: 2940, 2870, 2212, 1704, 1655, 970/cm. A fentiek szerint előállított észterből 570 mg-ot feloldunk 25 ml éterben és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten végzett keverés közben részletekben 150 mg lítium-alumínium-hidridet adagolunk. Az elegyet ezután 30 percig 0 °C-on keverjük, majd a reagens feleslegét etil-acetát cseppenként történő hozzáadásával megbontjuk. Az elegyhez 1 ml vizet adunk, 3 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, éter-hexán (3:2) eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon kevésbé poláros vegyületként 140 mg 2-((Z)-)(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4S)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2- -il-oxi)-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3- -ilidén}-etán-l-olt, majd 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3620, 3450 (széles), 2940, 2860, 2212, 970/cm. 2. példa (5E)-(16R)-l3,14-Didehidro~16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglan din -l2 Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 0,6 g 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7- -(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4R)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olból indulunk ki. Ilyen módon 0,26 g cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3410 (széles), 2930, 2222, 1730, 1600, 1425, 1380/cm. A szükséges kiindulási vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő: 2a) (lR,5S,6S,7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[ ( 3S,4R)-2-bróm-4--metil-3-(tetrahidropirán~2-il-oxi)-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]-oktán Az 1. példa b) pontjával analóg módon, 8 g (lR,5S,6S,7R)-3,3-etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-[(4R)-2-bróm-4-metil-3-oxo-non-1-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktánból [az 1. példa a) pontja szerinti polárosabb 16-metil-diasztereomer] kiindulva 2,9 g cim szerinti vegyületet állítunk elő, amely színtelen olajos anyag. IR: 2940, 2878, 1450, 970, 948/cm. 2b) (1 R,5S, 6S, 7R)~ 7- ( Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[ (3S,4R)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2~il-oxi)-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0 ]ok tán-3-on A 2. példa a) pontja szerint előállított vegyület 2,8 g-nyi mennyiségéből indulunk ki és az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 1,7 g cim szerinti vegyületet kapunk. IR: 2940, 2875, 2215, 1738, 1021, 970/cm. 2c) 2-[(E)-( IS,5S,6S, 7R)-7-(Tetrahidropiván--2-il-oxi)-6-[(3S,4R)-4-metil-3-(Lelvahidi'opirán-2-il-oxi)-nona-l,6-diinil]-biciklo-[3.3.0]oktán-3~ilidén}-etán-l-o] A 2. példa b) pontja szerint előállított 1,6 g ketonból indulunk ki és az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. Az izomerek kromatográfiás úton történő szétválasztása után 0,4 g 2-{(Z)-(lS,5S,6S,- 7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[ (3S,4R)-4- -metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-l,6- -diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén)-etán-l-olt, ill. polárosabb komponensként 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3440 (széles), 2942, 2860, 2212, 970/cm. 3. példa (5E)-( 16RS)-13,14-Didehidro-16-metil-3- -oxa-18,18, l9,19-tetradehidro-6a-karba-prosztagla n din -12 0,45 g 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo-[3.3.0]oktán-3-ilidén)-etán-l-olból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3610, 3400 (széles), 2932, 2221, 1730, 1600/cm. A fenti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: 3a) ( 1 R,5S,6S,7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-[ ( 4RS)-2-bróm-4-metil~3-oxo-ok t-l-én-6-inil ]-biciklo[ 3.3.0]oktán 1,81 g nátrium-hidrid 180 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 70 ml dimetoxi-etánban oldott 10,5 g 3-metil-2-oxo-hept-5-in-foszfonsav-dimetilészter, majd a reakcióelegyet egy órán keresztül 0 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 7,4 g finoman porított N-bróm-szukcinimidet adunk és további 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezt követően 90 ml dimetoxi-etánban oldott 11,4 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-elilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6- -formil-biciklo[3.3.0]oktánt adunk hozzá és a reakcióelegyet még 2 óra hosszat 0 °C-on tovább keverjük. Ezt kővetően telített ammónium-klorid-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilika-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 8
