191987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú amidvegyületek előállítására
19 191987 20 üvegszerű anyagot kapunk, amit 200 ml vízben újra feloldunk, Ehbez az oldathoz 0,585 g kalcium-hidroxidot adunk és 50 °C-ra felmelegítjük. Az oldatot szűrjük és bepároljuk, a maradékot metanollal eldörzsöljük. így 1,61 g (61%) fehér port kapunk. Olvadáspont: 200 °C felett. [oc]d26=33,0° (c=1, 1 n sósav). Elemanalízis a (CnHisN06P)2Ca3.H20 képletre: talált: C=42,51%, H=4,72%, N=3,31%, számított: C=42,53%, H=4,59%, N=3,54%. IR spektrum (FT, nujol mull, cm"1): 3280 (ni), 2800-2200 (m), 1635 (s), 1560 (m), 1060 (s). 13CMR spektrum (DC1, ppm, TMS, dioxán belső standardhoz viszonyítva): 14,90, 15,15 (diasztereomer CH3); 29,90 (PCHz, Jpc=137,2 Hz); 39,76 (CH-CHa); 40,60 (CH, Jpoc=14,71 Hz); 42,24 (NCH2); 44,16 (CHzAr); 127,75, 129,53, 129,72, 139,06 (Ar); 176,87 (diasztereomer COO); 179,7 (CON, Jpccc=3,7 Hz). 7. példa N-[( R)-2-(Die toxi-foszfin il)-me til-1 -oxo-3-fen il-propil]-ß-alanin-benzilèsz ter A. (R)-2-(Dietoxi-foszfinil)-metil-3-fenil-propánsav 7,8 g (20,0 mmól) benzil-(R)-2-(dietoxi-foszfinil)-metil-3-fenil-propanoàtot (3.B. példa, I. művelet) 40 ml metanolban feloldunk, és Parr hidrogénező berendezésben 2,0 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 3,45 bar hidrogénnyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort celiten kiszűrjük és az oldatot bepároljuk, így 5,8 g (96%) olajat kapunk. [oc]d26=-8,2° (c=1, kloroform). B. N-[(R)-2-(Dietoxi-foszfinil)-metil-l-oxo-3- -fenil-propil]-/3-alanin-benzilészter 3,00 g (10,0 mmól) (R)-2-(dietoxi-foszfinil)-metil-3-fenil-propánsav, 3,51 g (10,0 mmól) B-alanin-benzilészter-p-tozilát só, 3,06 g (20 mmól) 1-hidroxi-benztriazol és 1,39 ml (10,0 mmól) trietil-amin keverékéhez 50 ml N,N-dimetil-formamidban iners atmoszférában és jég-víz fürdőben hűtve 1,92 g (10,0 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,39 ml trietil-amint adunk. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és a keveréket 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml 1 n citronsavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és a narancsszínű oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk, amit kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítunk. A kitermelés 4,5 g (98%) olaj. foc)n2G=—21,0U (c=l, metanol). 8. példa N-[(R)-l-oxo-3-fenH-2-(foszfonometil)-propil ]-ß-ahmin-kalcium só 4,5 g (9,76 mmól) N-[(R)-2-(dietoxi-foszfinil)-metil-l-oxo-3-fenil-propil]-ß-alanin-benzilészterhez nitrogénatmoszférában 50 ml 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az így kapott narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert és a feleslegben lévő hidrogén-bromidot (vákuumban) elpárolva olajat kapunk, amit 50 ml vízben feloldunk és 2x50 ml éterrel mossuk. A vizes oldatot bepároljuk, így 3,2 g olajat kapunk. Ezt az olajat 400 ml vízben feloldjuk, 0,8 g kalcium-hidroxidot adunk hozzá és néhány percig 50 °C-on melegítjük. Az így kapott oldatot szűrjük és liofilizáljuk. Fehér port kapunk, amelynek olvadáspontja 200 °C felett van. [oc]d26=22,2° (c=l, 1 n sósav). 9. példa N-[ ( S)-2- (Dietoxi- fősz tinil)-metil-1 -oxo-3- -tenil -propil ]-ß-alanin -etilészter 5,00 g (16,7 mmól) (S)-2-(dietoxi-foszfinil)-metil-3-fenil-propánsav, 2,56 g (16,7 mmól) /3-alanin-etilészter-hidroklorid só, 5,10 g (33,3 mmól) 1-hidroxi-benztriazol és 2,32 ml (16,7 mmól) trietil-amin keverékéhez 75 ml N,N-dimetil-formamidban, iners atmoszférában és jég-víz fürdőben hűtve 3,19 g (16,7 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 2,32 ml trietil-amint, adunk. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és egymás után 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 50 ml 1 n citromsavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk, amit kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítunk, az oldószer etil-acetát és hexán keveréke. így 5,8 g (88%) olajat kapunk. [oc]d26=11,9° (c.=l, kloroform). IR spektrum (FT, tisztán, cm"1): 3280 (m), 1733 (s), 1670 (s), 1545 (ni), 1210 (s), 1220 (s), 1180 (s), 1050 (s), 1030 (s). PMR spektrum (CBCb, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 1,24 (t, 311); 1,28 (t, 6H); 1,97 (m, 211, PCHz); 2,33 (m, 211, CII2CO); 2,54 (m, 1H, CH); 2,85 (m, 211, CHzAr); 3,36 (m, 2h, NCIh); 4,06 (ni, 611, CH2O); 6,03 (m, 1H, NH); 6,98 (111, 511, Ar). 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
