191987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú amidvegyületek előállítására
17 191987 18 N-[ (S)-l-Oxo-3-fenil-2-(foszfonometil)-propil]~ -ß-alanin-kalcium só 9,30 g (20,0 mmól) N-[(S)-l-oxo-2-(dietoxi-foszfinil)-metil-3-fenil-propil]-/5-alanin-benzilészterhez nitrogénatmoszférában 50 ml 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az igy kapott narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószert és a hidrogén-bromid feleslegét vákuumban elpárologtatjuk, igy olajat kapunk, amit 50 ml vízben feloldunk és 2x50 ml éterrel mosunk. A vizes oldatot bepárolva 7,4 g olajat kapunk. Ezt az olajat 300 ml vízben feloldjuk, 1,49 g kalcium-hidroxidot adunk hozzá és néhány percig 50 °C-on melegítjük. Az így kapott oldatot szűrjük, besűrítjük és metanollal eldórzsöljük 5,84 g (82%) fehér szilárd anyagot kapunk. [oc]d2c=26,3° (c=1, 1 n HC1); olvadáspont 220 °C felett. Elemanalizis a C13Hi6NO6P.Ca.H2O képletre: talált: C=41,66%, H=4,75%, N=3,44%, í számított: C=42,05%, H=4,89%, N=3,77%. IR spektrum (FT, nujol mull, cm*1): 3280 (m), 2800-2200 (m), 1730 (m), 1640 (s), 1570 (m), 1060 (s). 13CMR spektrum (DC1, ppm, TMS, dioxán belső standardhoz viszonyítva): 29,66 (PCÍl2m Jpc=138,0 Hz); 40,67 (CH, Jpcc=15,41 Hz); 44,02 (CHzAr, Jpcoc=2,92 Hz); 33,83 (CH2CH2); 35,43 (CH2CH2); 16,5 (CON, Jpecc=6,49 Hz); 175,0 (COO). Tömegspektrum (FAB, Xe, glicerin): m/e 354 (M*+l). 4. példa 5. példa 3-[ (S)-2-(Dietoxi-foszfinil)-metil-l-oxo-3-fe-nil-propil]-amino-2-(R,S)-metil-propánsav--benzilészter A. Benzil-3-amino-2-(R,S)-metil-propanoát-hidroklorid só 10,0 g (97 mmól) (R,S)-/3-amino-izovajsav 150 ml benzil-alkohollal készített, lehűtött szuszpenziójához 25 ml tionil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 5 órán ét 55-65 °C-on melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, éterrel hígítjuk és -10 °C-ra lehűtjük. A kivált fehér kristályos anyagot kiszűrjük, igy 18,7 g (84%) a kitermelés. Op.=89-90 °C. Elemanalizis a CnHi5NO2.HC1.0,5 H20 képletre: talált: C=55,60%, H=6,84%, N=6,13%, számított: C=55,35%, H=7,18%, N=5,87%. Tömegspektrum: m/e 193 (M*). B. 3-[(S)-2-(I)ietoxi-foszfinil)-metil-l-oxo-3--fenil-propil]-amino-2-(R,S)-metil-propánsav-benzilészter 3,00 g (10,0 mmól) (S )-2-(dietoxi-foszfinil)-metil-3-fenil-propánsav, 2,30 g (10,0 mmól) benzil-3-amino-2-(R,S)-metil-propanoát-hidroklorid só 3,06 g (20,0 mmól) 1- -hidroxi-benztriazol és 1,39 ml (10,0 mmól) trietil-amin keverékéhez 50 ml N,N-dimetil-formamidban, iners atmoszférában, jég-víz fürdőben hűtve 1,92 g (10,0 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,39 ml (10,0 mmól) trietil-amint adunk. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket 100 ml etil-acetáttal higitjuk, majd egymás után 50 ml telített nátrium-hídrogén-karbonáttal, 50 ml 1 n citromsavval és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárolva olajat kapunk, amit kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítunk, az oldószer 1% metilalkoholt tartalmazó kloroform. 3,53 g (74%) terméket kapunk. [oc]dZ6=20,4° (c=l, metilalkohol). IR spektrum (FT, tisztán, cm*1): 3285 (m), 1735 (s), 1675 (s), 1555 (m), 1250 (s), 1060 (s), 1030 (s). PMR spektrum (CDCI3, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 0,94 (d, 1/2 3H, CH3, J=8 Hz); 1,08 (d, 1/2 3H, CH3 J=8 Hz); 1,28 (t, 6H, CH3, J=7 Hz); 2,0 (m, 2H, CHzP); 2,85 (m, 5H, CHzAr, NCHz, CH); 3,29 (m, 1H, CH); 3,99 (m, 4H, CH2O,, J=7 Hz); 5,07 (d, 2H, OCH2); 6,04 (m, 1H, NH); 7,16 (széles s, 5H, Ar); 7,45 (széles s, 5H, Ar). I3CMR (CDCI3, ppm, TMS belső standardhoz viszonyítva): 14,58, 1493 (CH3); 16,36 (CH3, Jcoop=6,l Hz); 27,74 (PCH2, Jpc=140,4 Hz); 39,40 (a diasztereomer ft-alanin C-atom jelei); 41,0 (CH, Jpcc=18,OHz); 43,77 (CHzAr, Jpccc=2,l Hz); 61,73 (CH2OP, ^=6,4 Hz); 66,36 (OCH2Ar); 172,6 (CONH, J=6 Hz); 174 (COO). Tömegspektrum: m/e 475 (M*)> 6. példa 3-[ ( S)-2- (Die toxi~foszfinil)-metil-l-oxo-3-fe~ nil-propü]-amino-2-(R,S)-metil-pi'opánsav-kalcium só 3,5 g (7,37 mmól) 5.B. példa szerint előállított észterhez nitrogénatmoszférában 40 ml 33%-os ecetsavas hidrogén-bromidoldatot adunk. Az így kapott narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószert és a feleslegben lévő hidrogén-bromidot (vákuumban) elpárologtatjuk, így olajat kapunk, amit 50 ml vízben feloldunk és 2x50 ml éterrel mosunk. A vizes oldatot, bepárolva 2,4 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
