191944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antimikrobás aktivitású benzoesav-származékok előállítására
3 191944 4 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü új benzoesav-származékok előállítására. A képletben A jelentése egyenes vagy elágazó 5-7 szénatomos alkilcsoport; X jelentése oxigénatom vagy egy közvetlen kötés; és R jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkilcsoport. E vegyületek mikroba-ellenes hatással rendelkeznek, és így különösen ember- és állatgyógyászatban antiszeptikus hatású gyógyszerekként vagy közömbös felületeken fertőtlenítőszerekként, továbbá tartósítószerekként használhatók. Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek esetén X egy közvetlen kötést jelent, az irodalomban ismertetett módon (J. Med. Chem., 1983, Vol. 26, 335-341. o.) toluil-savból állíthatjuk elő. E vegyületeket továbbá (IV) általános képletü (nitro-fenil)-alkanolokból vagy (nitro-fenoxi)-alkanolokból is előállíthatjuk, olyan módon, hogy a (IV) általános képletü vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, majd a megfelelő (V) általános képletü anilint savas közegben nátrium-nitrittel kezeljük. A kapott diazónium vegyületből Sandmeyer reakcióban réz(I)-cianiddal benzonitril-származékot állítunk elő, amelyből önmagában jól ismert módon kapjuk az (I) általános képletü vegyületet, melyet kívánt esetben észterré alakítunk. Az eljárás az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Abban az esetben, ha X közvetlen kötést jelent, a (IV) általános képletü (nitro-fenil)-alkanolt a (II) általános képletü fenil-alkanolból állítjuk elő. Előzetesen azonban a hidroxilcsoportot acetil-kloriddal végzett acetilezéssel védjük. Füstölgő salétromsavval végzett nitrálás után az alkoholt metanolos hidrogén-kloriddal történő kezeléssel kapjuk. Az egyenes szénláncot tartalmazó (II) általános képletü fenil-alkanolt kereskedelemben szerezhetjük be, egyébként pedig e vegyületeket különböző módon állíthatjuk elő. így például a (II)’ képletü szekunder fenil-alkanolt fenil-acetaldehidból - a 2. reakcióvázlaton bemutatott úton - magnézium-vegyülettel és ezt a reakciót követő hidrolízissel állítjuk elő. A (II)' általános képletben Rí jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. A (II)” képletü primér elágazó fenil-alkanolt benzil-cianidból - a 3. reakcióvázlaton bemutatott módon - állítunk elő. Vízmentes közegben fenil-acetonitrilt nátrium-hidriddel, majd alkil-halogeniddel, például alkil-bromiddal kezelünk, és a kapott szimmetrikus dialkilezett fenil-acetonitrilből alkoholos közegben bázissal, majd savanyítással állítjuk elő a megfelelő savszármazékot. Ezt a vegyületet tionil-kloridda), majd katalizátor, például piridin vagy ( dimetil-amino)-piridin jelenlétében, vízmentes közegben etanollal kezeljük, és a kapott (VIII) általános képletü etil-észtert vízmentes oldószerben kevert hidriddel redukáljuk; így (II)" általános képletü alkoholt kapunk. Abban az esetben, ha X oxigénatomot jelent, a (IV) általános képletü (nitro-fenoxi)-alkanolt a (III) általános képletü nitro-fenolból állítjuk elő. A (III) általános képletü nitrofenolt bázikus közegben alkil-halogeniddel kezeljük, és a kapott (IX) általános képletü (nitro-fenoxi)-alkil-halogenidet savas közegben acetilezzük, majd a (X) általános képletü acetil-származékot elszappanositjuk (4. reakcióvázlat). Mindazon (I) általános képletü vegyületeket, ahol a képletben It jelentése alkilvagy hidroxi-alkil-csoport, szokásos észterezéssel olyan (I) általános képletü vegyietekből állítjuk elő, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom. Az észterezést különösen erős sav, mint katalizátor jelenlétében ROH képletü alkohollal és a savval, vagy RHal képletü halogeniddel és a sav nátrium sójával végezzük. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. Abban az esetben, ha a terméket olajként kapjuk, mágneses magrezonancia (NMR) spektrumával jellemezzük. A felvételeket 60 MHz mérési frekvencián deutero-klorofcrmban készítettük, s belső standardként hexametil-disziloxánt használtunk. A spektrumadatok részletezésénél a következő rövidítéseket használjuk: s: szingulett c.a: kvartett d: dublett; ni: multiplett t: triplett; J: kapcsolási állandó 1. Példa 4-(3~Hidroxi-p2'opil)-benzoesav SR 41323) előállítása a) 3-(4-Nitro-fenil)-l-propanol Keverés közben 171,5 g 3-fenil-l-propanolhoz 1 óra alatt 95 ml acetil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át viszszafolyás közben forraljuk és a fejlődött hidrogén-kloridot és az acetil-klorid feleslegét eltávolítjuk. Miután a reakcióelegy már visszahült szobahőmérsékletre, keverés közben 1 óra alatt 800 ml, -25 °C-ra hütött füstölgő salétromsavba (d = 1,49) csepegtetjük úgy, hogy a hőmérsékletet közben -15 és -20 °C között tartjuk. Ezután 1,5 1 tört jeget tartalmazó vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor vízzel, háromszor 10%-os náti ium-karbonát oldattal, majd ismét háromszor vízzel mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 800 ml metanolban felvesszük és 0 °C-on 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
