191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
11 191933 12-cisz-2- (4-metoxi-f enil)-3-acetoxi-5- [ 2- ( dimetil-amino )-etil]-7- klór-2,3-dihidro- 1,5-benzotiazepin-4(5H)-on}, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek sokkal hatékonyabb vérnyomáscsökkentő, agyér- vagy szlvkoszorúér-tágltó szerek, mint a fent említett 7-klór-származék. Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik alkalmazott terápiás dózisa függ az adagolás módjától, a beteg korától, súlyától és a betegség állapotától, különösen a betegség fajtájától. Általában azonban 0,05- -10 mg/kg/nap dózisban, pontosabban orális adagolás esetében 0,5-10 mg/kg/nap dózisban, parenterális (például intravénás injekció) adagolás esetében 0,05-2 mg/kg/nap dózisban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás leírásában a .treo’ elnevezés alatt azt értjük, hogy a hidroxl- és a 2-amlno-5-klór-feniltlo-, Illetve 2-nltro-5-klór-fenlltio-csoport, amelyek a (VIII), illetve (XI) általános képletű, propionsav 2- és 3-helyzetében találhatók treotipusú konflguráclójúak (azaz a Fischer pro- Jekciós képletben a két csoport a központi kötés elletétes oldalán helyezkedik el). 1. Kísérlet (Vérnyomáscsökkentő hatás) 5 A vizsgált vegyületet (dózis: 30 mg/kg) vízben oldva vagy szuszpendálva orálisan adagoltuk spontán magasvérnyomású patkányoknak (SHR). Ezeket 3 patkányból álló csoportokban alkalmaztuk és előzetesen éj- 10 szakán át éheztettük. A szisztolikus vérnyomást mértük a patkányokban, a vérbőség-követő méréstechnika alkalmazása segítségével [Journal of Laboratory and Clinical Medicine 78, (1971), 957]. A vizsgált vegyület vérnyo- 15 máscsökkentő hatását az adagolás után egy vagy négy órával értékeltük. Ez értékelésű, amennyiben a vérnyomás csökkenése kisebb, mint 10 Hgmm, .+ ' értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 10 Hgmm- 20 -nél nagyobb, de 20 Hgmm-nél kisebb, .++’ értékelésű, amennyiben a vérnyomsácsökkenés 20 Hgmm-nél nagyobb, de 40 Hgmm-nél kisebb, .+++" értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 40 Hgmm-nél nagyobb, de 25 63 Hgmm-nél kisebb, és .++++’ értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 60 Hgmm-nél nagyobb. A kísérlet eredményeit az 1. Táblázatban foglaltuk össze. 1. Táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás Az adagolás után eltelt idő 1 óra 4 óra (A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3- - dihidro-1,5-benzotiazepin-4 ( 5H )-on-maleát ++++ ++++ (±)-cisz-2-(4-raetoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3--dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid ++ ++ + + (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(N-metil-N-etil-amino)-etil]-8-klór-2,3- dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-on-hidroklorid +++ +++ (Ismert vegyület) (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-7-klór-2,3--dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid ++ 2. Kísérlet (Agyértágító hatás) 10-20 kg-os, him kutyákat érzéstelenítettünk nátrium-pentobarbital (30 mg/kg, intravénás injekció) segítségével. A gerinc-artéria véráramát mértük folyamatosan, elektromágneses áramlásmérő segítségével, miközben a lélegzést mesterségesen tartottuk fenn. A vizsgált vegyületet 5%-os vizes glükózoldatban oldva a gerinc-artériába injek- 5° taltuk. A vegyület agyértágító hatását a papaverin hatására vonatkoztatott arányban becsültük, amelyet a vegyület és a papaverin dózis-válasz-görbéjéből számítottunk. A kísérlet eredményeit a 2. Táblázatban 55 adjuk meg. 7
