191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására

13

191933

14

2. Táblázat

Vizsgált vegyület

Agyértágító hatás (hatás arány)

(A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek)

(+ )-cisz-2- (4-metoxi-fenil )-3-acetoxi- 5--[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3--dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid

25

(+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-propioniloxi-5- -[2-dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5- be nzotiazepin-4 ( 5H ) -on-oxalát

23.7

(Ismert vegyület)

(±)-cisz-2-(4- metoxi-f enil)-3-acetoxi-5- [2—(dimetil—amino)—etil]—8—klór—2,3—dihidro—1,5— -benzotiazepin-4 ( 5H )-on-hidroklorid

5

(Pozitív kontroll) Papaverin

1

3. Kísérlet

20-24 kg-os (egy-egy csoportban 2 állat) him kutyákat érzéstelenítettünk (35 mg/kg, intravénás injekció) nátrium-pentabarbital segítségével. A gerinc-artéria véráramét mértük folyamatosan, elektromágneses áramlásmérő segítségével, miközben a lélegzést mesterségesen tartottuk fenn. Valamely vizsgálandó anyag (például (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]~ -8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4 ( 5H )-on-hidroklorid] fiziológiás sóoldatban készített oldatát 200 mikrogramm/kg dózisban a combérbe injektáltuk. Az agyértágitó hatást a gerinc-artéria véráramának növekedése (a ml/perc) értékében adtuk meg, amelyet úgy kaptunk, hogy közvetlenül a vizsgált vegyület beadagolása előtt mért véráramot levontuk az adott időben a beadagolás után mért véráramból.

Az eredményeket a 3. Táblázatban foglaltuk össze.

3. Táblázat

A vizsgált vegyület beadagolása után eltelt idő (perc)

A gerinc-artéria véráramának növekedése (a ml/perc)

1

58

3

53

5

52

10

38

20

21

30

14

4. Kísérlet

(Szivkoszorúér-tágitó hatás)

30 Izolált tengerimalac-szív (kb. 280 g-os)

szívkoszorúér-véráramára kifejtett hatást vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében Langendorff módszere szerint. Az izolált szíven 2% fib- 35 rinmentesitett nyúlvért tartalmazó Locke-Ringer-oldatot vezettünk át (perfuzió segítségével), amelyet 30 °C-on 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázeleggyel telítettünk. A perfuzió nyomását 40 vizem értéken 40 tartottuk. A vizsgált vegyület 5%-os vizes glukozoldatban készült oldatát injektáltuk a perfúziós oldatba 0,1 ml/szív térfogat menynyiségben. A perfúziós kimenő oldat mennyiségét mértük ezután cseppszámláló segít- 45 ségével.

A vizsgált vegyület szivkoszorúér-tágitó hatása „±", amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése kisebb, mint a 0,5 ml/perc 100 mikrogramm/sziv dózis esetében; .+ ', 50 amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése nem kevesebb mint 0,5 ml/perc 100 mikrogramm/sziv dózis esetében; .++', amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése nem kevesebb, mint 0,5 ml/perc, 30 55 mikrogramm/sziv dózis esetében, és .+++', amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése nem kisebb, mint 0,5 ml/perc 10 mikrogramm/szív dózis esetében.

Az eredményeket a 4. Táblázatban fog- 60 haltuk össze.

8