191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
9 191933 10-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, a (XI) képletű vegyület treoizomerjét kapjuk termékként. A (XI) képletű vegyületek hidrolízisét a vegyületek alkálikus reagensekkel oldószerben végrehajtott reakciójával végezhetjük. Alkálikus reagensként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot alkalmazhatunk. Oldószerként viz és kisszénatomszámú alkanol, (például metanol, etanol, propanol), dimetilszulfoxid vagy dimetilformamid elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 0-80 °C közötti, különösen előnyösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Kivánt esetben az így előállított (XII) képletű vegyületet rezolválással optikailag aktív enantiomer] ei re választhatjuk szét, amely eljárásban optikailag aktiv rezolváló ágenst, (mint például a lizin optikailag aktiv Izomerjét) alkalmazunk. Például a (±)-treo-2- hldroxi-3-(2-nitro-5-klór-fenlltio)-3-(4-metoxl-fenil)-proplonsav rezolvélásét a vegyület optikailag aktiv lizin izomerrel történő reagáltatásával, majd a kapott diasztereomer sók szelektív szétkristályositásával végezhetjük. A (+)-treo-2-hldroxl-3-(2-nltro-5- -klór-fenlltlo)-3-(4-metoxi-fenil)-proplonsav képezi az L-Hzlnnel és a (-)-treo-2-hldroxi-3-(2-nitro-5-klór-fenlltio)-3-(4-metoxi-fenll)-propionsav képezi a D-llzinnel a kevésbé oldható diasztereomer sót. A szelektív szétkrlstályositást a diasztereomer sók oldószerből, mint például dimetilformamid ból vagy kisszénatomszámú alkoholból (például metanolból) való átkristályositása segítségével végezzük. Az optikai rezol válás után a (XII) képletű, optikailag aktiv vegyület szabad formáját a kapott diasztereomer só és egy sav (például sósav, kénsav, stb.) reakciójával állíthatjuk elő. Az igy előállított racém vagy optikailag aktív (XII) képletű redukcióját a vegyület katalitikus hidrogénezése segítségével, vagy a vegyület fémsóval és savval történő reakciójával végezhetjük. A (XII) képletű vegyüld katalitikus hidrogénezését oldószerben, katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz-atmoszférában végezzük. A katalizátor lehet például aktiv szénhordozóra felvitt palládium, palládium-korom, Raney-nikkel és Raney-kobalt katalizátor. Oldószerként kisszénatomszámú alkanol (például metanol, etanol, propanol), ecetsav, tetrahidrofurán, dioxán és ezek keverékei alkalmazhatók a reakcióban. A reakciót előnyösen 20-50 °C közötti hőmérsékleten, 100-2000 KPa nyomás alatt végezzük. Más eljárás szerint a (XII) képletű vegyületet valamely oldószerben fémmel vagy fémsóval és savval redukáljuk. Az alkalmazott fém vagy fémsó lehet például ón, cink, vas, ón(II)klorid és vas(II)szulfát. Az alkalmazott sav lehet például sósav, hidrogénbromid, ecetsav és propionsav. Alkalmas oldószer a reakció számára a víz, a metanol, az etanol, az ecetsav, az éter, a tetrahidrofurán és ezek keverékei. A reakciót előnyösen 20- -80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az igy előállított (IX) általános képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását a B eljárásban leírt módszerrel hajthatjuk végre. Valemennyi fent leírt reakció racemizálódás nélkül zajlik le. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti célokra szabad bázisformájában vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós só formájában használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói lehetnek például szervetlen savakkal, mint például sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, perklórsavval, kénsavval vagy foszforsavval, valamint szerves savakkal, mint például oxálsavval, malonsavval, fumársavval, borkősavval, vagy metánszulfonsavval képezett savaddiciós sók. A fenti sókat például az (I) általános képletű vegyületek savval történő semlegesítésével állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóikat orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik a vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti készítmények formájában alkalmazhatók, amely készítmények orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti adalékanyagokat tartalmaznak. Alkalmas hordozóanyagok lehetnek például a keményítő, a laktóz, a glükóz, a káliumfoszfát, a gabonakeméryitő, a gumiarabikum, a sztearinsav és más ismert gyógyszerészeti hordozóanyagok. A gyógyszerészeti készítmény lehet szilárd formált alak, mint például tabletta, labdacs, kapszula vagy kúp; vagy folyadék formált alak, mint például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Továbbá a parenterális adagolás esetében a készítmény lehet injekció formájú. Mint korábban leírtuk az (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős vérnyomáscsökkentő hatással, erős agyér- vagy szívkoszorúér-tágitó hatással és erős vérlemez-aggregáció in- Kibiáló hatással rendelkeznek. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületeket magas vérnyomás, agyér-betegségek, mint agyérgörcs vagy agyérinfraktus és sziv-beteségek, mint angina pectoris, arritmia vagy koronaér- vagy szívinfraktus kezelésére, a betegség állapotának Javítására, illetve megelőző kezelésére alkalmazhatjuk, melegvérű állatok, beleértve az embert is, esetében. Mixel a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erősebb és hosszabb ideig fennmaradó hatást (vérnyomáscsökkentő, agyér- és szivkoszorúér-tágító hatást) mutatnak és ugyanakkor kisebb a toxieitásuk, mint a 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leíft 7-klór-származékoknak (például a (±)~ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
