191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
7 191933 8 Az A eljárásban a (VI) képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület reakcióját a (VI) képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület keverékének 150- -160 °C közötti hőmérsékleten való hevítésével végezhetjük. A reakciót oldószerben (például xilolban, difenil-éterben, p-ciménben) vagy oldószer jelenléte nélkül végezhetjük. Amikor a (IV) képletű vegyület két sztereoizomer keveréke formájában (azaz cisz és transz Izomer keverékként) keletkezik, ezek különböző oldószerekben, mint például kis szénatomszámú alkanotokban (például metanolban) való eltérő oldahatóságuk révén, vagy oszlopkromatografálás segítségével elválaszthatók egymástól. A B eljárás első lépése, azaz a (VI) képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület reakciója a (VI) és (VII) képletű vegyületek elegyének valamilyen oldószerben 40-110 °C közötti, különösen előnyösen 60- -100 °C közötti hőmérsékleten való melegítésével hajtható végre. Oldószerként toluol, benzol, acetonitril és dioxán alkalmazható. Amennyiben a kiindulási anyag egy (VII) általános képletű kis szénatomszámú alkil-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, a (VIII) általános képletű vegyület megfelelő izomerjét kapjuk termékként. A (VIII) általános képletű vegyület adott esetben ezt követő hidrolízisét a kiindulási anyag oldószerben alkálikus reagenssel való reakciójával végezhetjük. Az alkalmazott alkálikus reagens lehet például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát és nátrium-karbonát. Oldószerként alkalmasan alkanolt (például metanolt, etanolt) víz/alkanol elegyet alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 0-100 °C, különösen előnyösen 25- -100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Kívánt esetben az így előállított (IX) képletű vegyületet rezoiválással, optikailag aktív rezolváló ágens, mint például a (p-hidroxi-fenil)-glicin-észter vagy kinkonidin optikailag aktiv izomerje, alkalmazásával optikailag aktív enantiomerjeivé választhatjuk szét Például a (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat a vegyület optikailag aktiv (p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészterrel való reagáltatásával, majd a kapott diasztereomer sók szelektív szétkristályosításával rezolválhatjuk. A szelektív kristályosítás során a kevésbé oldható diasztereomer sót az oldatból kristályos formában kinyerjük, mig a jobban oldható só oldatban marad. Részletesebben például ebben az esetben a (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-fenil-tio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav képez kevésbé oldható diasztereomer sót az L-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészterrel és a (-)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5- -klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav képez kevésbé oldható diasztereomer sót a D-(p-hidroxi-fenil)-glicín-metilészterrel. A szelektív kristályosítást a diasztereoizomer sók oldószerből például kisszénatomszámú alkanolból (például metanolból, etanolból) történő átkristályosítása segítségével végezzük. Az optikai rezolválás után a szabad formájú (IX) képletű optikailag aktív vegyület a diasztereomer sóból sav (például sósav) segítségével nyerhető vissza. Az így előállított optikailag aktív vagy racém (VIII) vagy (IX) képletű vegyületek intramolekuláris ciklizálását a vegyületek oldószerben vagy oldószer nélkül történő hevítésével végezzük. Oldószerként xilol, toluol, difenil-éter, p-cimén és ecetsav alkalmazhatók a reakcióban. A reakciót előnyösen 110- -160 °C közötti, különösen előnyösen visszafolyatás melletti hőmérsékleten hatjhatjuk végre. Más módon a (VIII) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását 0-50 °C közötti hőmérsékleten, dimetilszulfoxidban, metil-szulfinil-karbanion (amelyet dimetilszulfoxidból és nátriumhidridből állítunk elő) jelenlétében hajthatjuk végre. Továbbá a (IX) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását ugyancsak végrehajthatjuk valamilyen oldószerben, kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet, vagy ezt 1-hidroxi-benzotiazollal, 4-(dimetil-amino)-piridinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel, triklór-fenollal, p-rntro-fenollal vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3~benzotriazollal kombinálva alkalmazzuk. Karbonil-diimidazol, etoxí-metilén és l-metil-2-halo-piridinium-halogenid (például l-etil-2-klór-piridinium-jodid, l-metil-2--bróm-piridinium-jodid) ugyancsak alkalmazhatók kondenzálószerként a reakcióban. Az l-metil-2-halo-piridinium-halogenid-kondenzálószert bázissal, mint például trietil-aminnal vagy tributil-aminnal konbinálva is alkalmazhatjuk. A reakciót alkalmasan kloroform, dimetilformamid-, széntetraklorid-, diklórmetán-, 1,2-diklór-etán-, etilacetát-, tetrahidrofurán- és dioxán-oldószerben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen -10-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A C eljárás első lépésében a (X) képletű és a (VII) általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen oldószerben, katalizátor jelenlétében vagy anélkül végezhetjük. A katalizátor például lehet egy Lewis sav, mint például cinkacetát, cinkjodid, cinkklorid, ón(IV)klorid, ón(IV)oktilát, ón(II)klorid, ón(II)oktilát, ón(II)sztearát, bórtrifluorid, kénsav és perklórsav. Más a 0 059 335 számú európai szabadalmi leírásban leírt Lewis savak is alkalmazhatók katalizátorként a reakcióban. Oldószerként alkalmasan toluolt, benzolt, xilolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, széntetrakloridot, kloroformot és étert alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 20-100 °C közötti, különösen előnyösen 25--60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a kiindulási anyag egy (VII) általános képletű, kisszénatomszámú alkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
