191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
23 191933 24 2. Előállítás (1) 63,1 g 2-aniino-5-klór-tiofenol, 90.4 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)glicidát és 600 ml toluol elegyét 40 órán át 65-70 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük. 71,7 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3- -(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propinátot kapunk. O.p.: 131-132 °C. A terméket etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályositjuk és tűs, kristályos anyagot kapunk; o.p.: 131-132 °C. (2) 23,5 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2- -amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionát, 150 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldat és 150 ml metanol elegyét 2 órán át, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután híg sósavval a reakcióelegy pH-értékét 4-re állítjuk be, és a kiváló csapadékot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel mossuk és etanol-dimetilformamid-oldószerelegyböl átkristályosositjuk, 17.5 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk. Tűs, kristályos anyag: op. 189- -191 °C (bomlik). (3) 2 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5- -klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav és 150 ml xilol elegyét 25 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a keletkező vizet vizelválasztó feltét segítségével eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A terméket dimetilformamidból átkristályositjuk, 1,6 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8- -klór-2,3- dihidro-1,5-benzotiazepin-4 ( 5H )-ont kapunk. O.p.: 230-232 °C. 3. Előállítás 450 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot oldunk 1,5 ml dimetil-szulfoxidban és az oldatot 15 °C alatti hőmérsékleten 3 ml dimetil-szulfoxidból és 103 mg 60%-os olajos szuszpenziójú nátriumhidridből előállított metil-szulfinil-karbanion-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 190 mg ecetsav és jég elegyére öntjük. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vizzel mossuk, megszáritjuk, majd dimetil-formamidból átkristályositjuk. 300 mg (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. A termék fiziakai-kémiai jellemzői megegyeznek a 2— (3) Előállításban kapott anyagéval. 4. Előállítás (1) 30,5 g L-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészter-hidrokloridot 600 ml metanolban oldunk, és 7,85 g káliumhidroxid 150 ml metanolban készült oldatát adjuk ehhez az oldathoz. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrlethez 24,7 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav 900 ml, etanolban készült oldatát adjuk és az elegyet 60 °C alatti hőmérsékleten bepéroljuk. A maradékot 500 ml etanolban oldjuk és az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályositjuk (az anyalúgot a továbbiakban .1 anyalúgnak' nevezzük). Az igy kapott kristályos anyagot etanolból újra átkristályositjuk. 14,3 g (+)-t'eo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3- -(l-metoxi-fenil)-propionsav-L-(p-hidroxi-fent )-glicin-metilészter-sót kapunk. O.p.: 169-172 °C (bomlik). {oc 1D20: +316,7° (C = 1,14, dimetilformamid). Az így kapott (14,3 g) terméket 10%-os sósav hozzáadásával megsavanyítjuk és a vizes elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszáritjuk. 7,8 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5- -klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk. O.p.: 173-175 °C (bomlik). (oc)d20: +325,0° (C = 0,73, nNaOH). A kapott I anyalúgot vákuumban bepároljuk és a maradékot 10%-os sósav segítségével megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük. A kapott kristályos anyag (15,5 g), 4,92 g kálium-hidroxid és 19,1 g D-( p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészter-hidroklorid elegyét a fent leírt módon reagáltatjuk. 13,9 g (-)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5- -klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-E-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészter-sót kapunk. O.p.: 168-171 °C (bomlik). (oc)d20: -316,5° (C = 1,342, dimetilformamid). A kapott (13,9 g) terméket 10%-os sósavval a fenti módszer szerint szabad sav formájúvá alakítjuk. 7,3 g (-)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk. O.p.: 172-174 °C (bomlik). (ot)d20: -323,4° (C = 0,93, nNaOH). (2-a) 10 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-prop ionsav és 600 ml xilol elegyét 20 órán ét viszszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
