191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
25 191933 26 6)9 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8--klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. O.p.: 236-239 °C (bomlik). (oc)d20: +92,1° (C = 1,02, dimetilformamid). (2-b) 9 g (-)-treo-2-hidroxi-(2-amino-5- -klôr-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav és 500 ml xilol elegyét a (2-a) pontban leírt módon reagéltatjuk és 6,5 g (-)-cisz-2-(4- -metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont állítunk elő. O.p.: 235-237 °C (bomlik). (oc)d20: -92,0° (C = 1,06, dimetilformamid). 5. Előállítás (1-a) 19,75 g 2-nitro-5-klór-tiofenolt és 27,6 g metil-(±)~transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidátot 200 ml toluolban szuszpendálunk és 500 mg cinkacetát-dihidrátot adunk szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz izopropil-étert adunk és a szilárd anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot vizzel, majd izopropil-éterrel mossuk, ezután benzol-izopropil-éter-oldószerelegyból átkristályositjuk. 27,66 g tűs, kristályos metil-(±)-treo-2-hidroxi- 3- ( 2-nitro- 5- klór-f eniltio ) - 3- ( 4 - metoxi-f enil)-propinátot kapunk. O.p.: 141-143 °C. ( 1—b) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol, 2.38 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, 17 ml toluol és 0,05 ml ón(II)klorid elegyét az (1-a) pontban leirt eljárás szerint reagáltatjuk. 2,21 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk. O.p.: 141-143 °C. (1-c) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol, 2.38 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, 17 ml toluol és 30 mg ón(II)klorid elegyét reagáltatjuk és (1-a) pontban leirt eljárás szerint és 1,933 g metil-(±)-treo-2- -hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk. O.p.: 141-143 °C. (1-d) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol, 2.38 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, 20 ml toluol és 0,05 ml ón(II)oktilát elegyét reagéltatjuk az (1-a) pont eljárása szerint és 2,14 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3- -(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot állítunk elő. O.p.: 141-143 °C. 2 (2) 22,0 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2- -nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionát, 120 ml 10%-os nátriumhidroxid és 400 ml metanol elegyét 5 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyitjuk és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel mossuk, megszáritjuk, majd etanolból átkristályositjuk. 17,49 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feriiltio)-3- -(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk, lemezes kristályos anyagként. O.p.: 179-182 °C. (3) 350 mg (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat 5 ml etanol és 5 ml ecetsav elegyében oldunk, majd 40 mg 10%-os palládium tartalmú aktiv szénre felvitt palládium katalizátort adunk az oldathoz. Az elegyet 6 órán ét szobahőmérsékleten, hidrogéngáz-atmoszférában rázatjuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dimetilformamid-etanol-oldószerelegyből átkristályosítjuk. 269 mg (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk. A termék fizikai-kémiai jellemzői azonosak a 2-(2) Előállításban kapott anyagéval. 6. Előállítás (1) 8.04 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat oldunk 110 ml metanolban és 3,85 g L-liz.in-hidrokloridot adunk az oldathoz. Az elegyhez jeges hűtés közben 21 ml 1 n raetanolos káliumhidroxid-oldatot adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kivált kristályos anyagot leszűrjük (a kapott anyalúgot I anyalúgnak nevezzük a továbbiakban). A kristályos anyagot (10,56 g) háromszor átkristályositjuk dimetilformamid-víz-oldószerelegyből (1 : 1); (az itt kapott anyalúgokat a továbbiakban II anyalúgnak nevezzük). 4,29 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5- - klór-f eniltio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-L-lizin-sót kapunk. O.p.: 244-246 °C (bomlik). A fent kapott terméket (4,29 g) vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót hig sósavval megsavanyitjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályositjuk. 336 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltío)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk. C.p.: 93-97 °C. (oc)d20: +138,7° (C = 0,623, kloroform) Elemanalizis a C16H14O6NSCI.C3H7OH képlet alapján: számított: C 51,41; H 4,99; N 3,16; S 7,22; mért: Cl C 7,99; 51,25; H 4,81; NT 3,30; S 7,21; Cl 7,87. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
