191933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
21 191933 22-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-qnt, 0,57 g 2-(dietil-amino)-etilklorid-hidrokloridot, 1,24 g kálium-karbonátot és 30 ml acetont reagáltatunk a 6-(l) példa eljárása szerint. A terméket fumaráttá alakítjuk és etanolból átkristályositjuk 1,22 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dietil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-fumarátot kapunk. O.p.: 146-147,5 °C. (oc)d20: +91,0 (C = 1,0, metanol). (2) 0,67 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- -hidroxi-5-[2-(dietil-araino)-etil]-8-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont, 7 ml ecetsavanhidridet és 2 csepp piridint reagáltatunk a 6-(2) példa eljárása szerint. A terméket oxaláttá alakítjuk és etanolból átkristályositjuk 0,634 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dietil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk. O.p.: 183-184,5 °C (bomlik). (oc)d20: +86,6° (C = 1,0, metanol). 8. példa 0,8 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3--hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 9 ml hangyasav, 3 ml ecetsavanhidrid és 1 ml piridin elegyét 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióele gyet vákuumban bepároljuk, a maradékot oxaláttá alakítjuk és etanol-éter-oldószerelegyból étkrístályosítjuk. 0,725 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-formiloxi-5-[2-(diraetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk. O.p.: 180-183 °C (bomlik). (oc)D20: +117,8° (C = 1,0, dimetil-forraamid). 9. példa 1 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 0,47 g propionil-klorid és 20 ml piridin elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot oxaláttá alakítjuk és acetonból átkristályositjuk. 0,947 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)- 3-propioniloxi-5- [ 2- ( dime til-amino )—etil]—8— -klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk. O.p.: 130 °C (bomlik). (oc)d20: +85,82 ° (C = 1, dime til-formamid). 10. példa 900 mg (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3--hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3--dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 300 mg butirilklorid és 1 ml piridin elegyét a 9. példa eljárása szerint reagáltatjuk. A terméket oxaláttá alakítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,216 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-butiriloxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk. C.p.: 140-142 °C. (oc)D20: +61,28° (C = 0,320, metanol). 11. példa 900 mg (+)-cisz-2-(4-raetoxi-fenil)-3-- hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont, 300 mg valeril-kloridot és 1 ml piridint reagáltatunk a 9. példa eljárása szerint és a nyersterméket oxaláttá alakítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 1,218 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-valeriloxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalátot kapunk. O.p.: 167-169 °C. (cc)d20: +56,4° (C = 0,328, metanol). A kiindulási anyagok előállítása 1. Előállítás 20,3 g 2-amino-5-klór-tiofenol és 26,4 g metil-(±)-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát elegyét 16 órán át, argon-atmoszférában, 160 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és etanolt adunk hozzá. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük és etanollal mossuk. 11,3 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin 4(5H)-ont kapunk. O.p.: 230-232 °C. A terméket dimetil-formamidból átkristályosítjuk és tűs, kristályos anyagot kapunk; o.p.: 230-232 °C. Az etanolos oldat anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 10X-os sósavval, vizzel, telített vizes nátriumhídrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vizzel mossuk. Ezután bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálás segítségével tisztítjuk (eluens: kloroform). 0,8 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotfazepin-4(5H)-ont (cisz-izomer) 1,5 g (±)-transz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont (transz-izomer) kapunk. Cisz izomer: O.p.: 230-232 °C. Transz izomer: Tűs, kristályos anyag, etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva. O.p.: 183-185 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
