191902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szultamicillin előállítására
1 HU 191 902 B 2 A találmány szultamicillinnek az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A szültamicillin az Amerikai Egyesült Államokban elfogadott vagy úgynevezett általános név az 1,1 -dioxopenicillanoil-oxi-metiI-6-(D-alfa-amino-alfa-fenü-acetamido)-penicülanát (ahogy Godtfredsen és munkatársai elnevezték, 4,342,772 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy a 6’-(2-amino-2-fenilacetamido)-penicillanoü-oxi-metil-penicülanát-1,1 - dioxid (ahogy Bigham elnevezte, 4,244,951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) megjelölésére. Ezekben a szabadalmi leírásokban különböző eljárásokat ismertetnek szultamicülin és analógjaik előállítására amelyek mindegyike magában foglalja valamely alfa-azido- vagy védett aminocsoport (például a benzüoxi-karbonil-amino-, trifenil-metil-amino-, 2-metoxikarbonil-1 -metil-vinil- vagy a dimetil-amino-karbonil- 1 -metü-vinü-amino-csoport) hidrogenolízisét vagy hidrolízisét (szükség szerint). A Godtfredsen és munkatársai által említett analógok bizonyos óbéta-hal ogén-1,1 - dioxo-penicülanofl-oxi-metil-észtereket is magukban foglalnak, amelyek baktériumellenes hatásúak Bizonyos, Godtfredsen által általánosan említett alfa-amino-védett, óbéta-halogén prekurzorok felhasználásra kerülnek e találmány szerinti új eljárásnál is szül tamicillin és analógjai előállítására. Godtfredsen és munkatársaitól eltérően a halogénatomot a találmány szerinti új eljárásban távolítjuk el. Jasys korábban egy rokon eljárást dolgozott ki szultamicillin és analógjai előállítására. Ez az eljárás 6-halogén- és 6,6-dihalogén-l,l-dioxo-penicillanoü-oxi-metü-észterek hidrogenolízisét foglalja magában, ahol az alfa-amino-prekurzor-csoport azido- vagy egy benziloxi-karbonil-amino-csoport. Ez van leírva például a 2,095.250A számú brit és a 246,456 számú amerikai egyesült államokbeli találmányi bejelentésben. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott előnyös kiindulási anyagok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R2 1 - 3 szénatomos alkoxi csoport; Y hidrogénatom, klór-, bróm-vagy jódatom; és Z klór-, bróm- vagy jódatom. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Y hidrogénatom és Z brómatom, különösen pedig azok, amelyekben Y és Z egyaránt brómaton. R2 előnyösen metoxicsoport. A legelőnyösebb vegyületek a sziiltamiV.illin-prekurzorok, különösen azok, amelyekben mind Y, mind Z brómatom és R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxi csoport, különösen metoxicsoport. A találmány tárgya tehát eljárás a (II) képletű szultamicillin előállítására, ahol az eljárásra az jellemző, hogy valamely (Hl) általános képletü vegyületet, amelyben R1, R2, Y, valamint Z jelentése a fenti, hidrogénnel érintkeztetünk nemesfém-katalizátor jelenlétében a reakcióval szemben közömbös oldószerben. A (Hl) általános képletü vegyületek megfelelnek az (I) általános képletű vegyületeknek azzal az eltéréssel, hogy a monohalogén-vegyület nem korlátozódik a 6alfa-sztereokémiára. Az előnyös nemesfém-katalizátor a palládium. Az itt alkalmazott,reakcióval szemben közömbös oldószer” megjelölés olyan oldószerre vonatkozik, amely nem lép reakcióba sem a közbenső termékkel sem a reagensekkel, sem pedig a végtermékekkel oly módon, hogy hátrányosan befolyásolná a kívánt termék hozamát. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott katalikus hidrogénezést, amellyel a (Hl) általános képletű vegyületeket (ÏÏ) általános képletű vegyületekké alakítjuk, könnyen elvégezzük Az átalakítás folyamán a fent megadott (Hl) általános képletnek megfelelő vegyületet valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben oldunk vagy szuszpendálunk katalitikus mennyiségű nemesfém-katalizátor jelenlétében és az elegyet hidrogéngáz légkörben megfelelő hőmérsékleten és nyomáson keverjük mindaddig, ameddig a (H) általános képletű vegyületté átalakulás lényegében teljesen be nem fejeződik Ezután a nemesfém-katalizátort és a terméket kinyerjük, majd hagyományos módszerekkel tisztítjuk a terméket. A találmány szerb ti hidrogénezéshez használható megfelelő reakcióval szemben közömbös oldószer a víz és különböző szerves oldószerek vagy ezek elegyei. Felesleges sav vagy bázis használatát általában kerüljük különösen víz jelenlétében annak érdekében, hogy megakadályozzuk a viszonylag érzékeny metándiolészter és a béta-laktám-kötések hidrolízisét. Alkalmas oldószerek a rövidszénláncú alkoholok, így a 2-propanol vagy a 2-butanol, az éterek, különösen a polárosabb éterek, így a tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és hasonlók, a szénhidrogének, különösen az aromás szénhidrogének, továbbá a halogénezett szénhidrogének így a metilén-klorid, kloroform, diklórbenzol és hasonlók A szerves oldószerek előnyösek Metüén-klorid és 2-propanol elegye olyan oldószerrendszert képvisel, amely különösen jól használható a találmány szerinti hidrogénezésre. A hőmérséklet a találmány szerinti eljárásnál sem játszik döntőbb szerepet, mbt más ismert antibiotikus hatású penicilib hidrogénezésénél. így az előnyös hőmérséklettartomány körülbelül 0 °C-tól 60 °C-ig terjed, előnyösen a tartomány alsó felében van. Ilyen alacsony hőmérsékleten lecsökken a bomlás, de még nem olyan alacsony, hogy rendkívüli mértékben lassítaná a reakciósebességet. Környezeti hőmérséklet (körülbelül 16-27 °C) különösen jól megfelel. A hidrogénezésnél alkalmazott nyomás nem kritikus és légköri nyomástól 104 kP-ig terjedhet, de ennél nagyobb is lehet. Ipari mértékben mérsékelt nyomások (például 3-8 102 kPa előnyösek, mivel üyen nyomásokon a hidrogénezés általában megfelelő sebességgel megy végbe a katalizátorszint megnövelése, viszonylag bonyolult és költséges készülék alkalmazása nélkül Bizonyos esetekben, amelyeknél a katalizátorszintet lecsökkent jiik nagyobb nyomások használata esetén, egyszerű gazdaságossági megfontolások írják elő a nagyobb A találmány' szerinti eljárásnál használt nemesfém katalizátorok a palládium, ródium és a platina, hordozóra felvive vagy anélkül, valamint ezek katalizátor5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
