191902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szultamicillin előállítására
1 Hü 191 902 B 2 ként is ismert vegyületei, így az oxidok vagy a kloridok Alkalmas katalizátorhordozók például a szén, szilíciumdioxid, báriumkarbonát és hasonlók. A katalizátort előre elkészíthetjük vagy in situ állíthatjuk elő valamely megfelelő só redukálásával. Előnyös palládiumkatalizátorok a palládiumklorid, palládium- vagy kalciumkarbonát és különösen a palládium (például 5- 10 tömeg%) szénre felvive. Az itt használt „katalikus mennyiség” megjelölés jól ismert a szakterületen a penicillin-hidrogénezésnél. A szükséges katalizátormennyiség általában változik az alkalmazott katalizátor típusától és összetételétől és a használt reagensek tisztaságától, valamint a készülék típusától, a keverés módjától, a térsebesség nagyságától, továbbá az alkalmazott hőmérséklettől és nyomástól. Az egyes különleges körülményeknek megfelelően a katalizátor mennyiségét könnyen megállapíthatjuk szokványos kísérletekkel. A találmány szerinti eljárásnál használt (Hl) általános képletű közbenső termékeket könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy valamely megfeleld halogénmetüésztert alkalmas karboxüátsóval reagál tatunk. Az előnyös halogén-metilészter a jód-metilészter, míg az előnyös só valamely kvatemer rövidszénláncú alküammóniumsó, különösen a tetrabutil-ammóniumsó. A reakciót valamely reakcióval szemben közömbös oldószerben, előnyösen poláros szerves oldószerben, így dimetil-formamidban végezzük. Az előnyös és megfelelő hőmérséklettartomány megegyezik a hidrogénezési folyamatra megadottal. A kívánt jód-metilésztert és a tetrabutil-ammóniumsókat a későbbiekben példaképpen leírt, jól ismert és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból állíthajtuk elő. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példában leírt kiviteli móddokra. Az ^-NMR delta értékeket a TMS-re (tetrametil-szilán) vonatkoztatjuk. 1. példa 6,6-Dibróm-peniciüánsav 500 ml 5 °C-ra hűtött düdór-metánhoz hozzáadunk 119,9 g brómot, 200 ml 2£ n kénsav-oldatot és 34,5 g nátrium-nitrátot Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 54,0 g 6-aminopenicillánsavat adagonként 30 perc leforgása alatt és a hőmérsékletet 4-10 °C tartományban tartjuk Az elegyet tovább keverjük 30 percig 5°C-on és utána 410 ml 1,0 mólos nátrium-hidrogénszulfit oldatot adunk hozzá cselenként 5-10 °C-on 20 perc alatt A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget kétszer extraháljuk 150-150 ml diklór-metánnaL Az eredeti diklór-metános réteget egyesítjük a két kivonattal és így a 6,6-dibróm-penicülánsav oldatát kapjuk Ezt az oldatot közvetlenül felhasználjuk észterek készítésére vagy szárazra pároljuk a kívánt termék előállítása végett 2. példa ó-Klőr-6-jód-penicilldnsav 100 ml 5 °C-ra hűtött düdór-metánhoz hozzáadunk 4,87 g jód-kloridot 10 ml 2^ n kénsav-oldatot és 2,76 g nátrium-nitritet. Az elegyet keverjük és adagonként hozzáadunk 4,32 g 6 -amino-penicülánsavat 15 perc leforgása alatt A keverést 20 percig folytatjuk 0-5 #C-on és utána 100 ml 10%-os nátrium-hidrogénszulfit-olda - tot adunk az elegyhez cseppenként körülbelül 4 °C-on. A keverést még 5 percig folytatjuk és utána a rétegeket szétválasztjuk A vizes réteget 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk az egyesített diklór-metános oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk MgS04 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk így a cím szerinti vegyületet kapjuk barnásvörös szilárd anyag alakjában. Op. 148-152 °C. ‘H-NMR (CDClj) delta 5,40 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 1,67 (s, 3H) ésl,50(s, 3H) ppm; IR(KBr) 1780 és 1715cm-1. 3. példa 6-Bróm-6-jód-penicillánsav 100 ml 5 °C-ra hűtött düdór-metánhoz hozzáadunk 2,5 n kénsav-oldatot, 6,21 g jódbromidot és 2,76 g nátrium-nitritet. Az elegyhez erőteljes keverés közben, 0-5°C-on 15 perc alatt hozzáadunk 4,32 g 6-aminopenicillánsavat. A keverést további 20 percig folytatjuk 0-5 °C-on, majd cseppenként hozzáadunk 100 ml 10%-os nátrium-hidrogénszulfit-oldatot 0 °C és 10 #C közötti hőmérsékleten. Ezen a ponton a rétegek szétválnak A vizes réteget 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk Az egyesített diklór-metános rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk MgS04 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük A maradékot nagy vákuumban 30 percig szárítjuk, így 6,0 g (72%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk Op. 144-147 °C. ïH-NMR (CDCI3) delta 5,50 (s, 1H) 4,53 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) és 1,53 (s; 3H) ppm; IR(KBr) 1785és niOcm-^m/e^lOó. 4. példa Klór-menl-6,6-dibróm-penicillanát 8,0 g (22 mól) 6,6-dibróm-penicülánsavat együtt keverünk 75 ml metüén-kloriddal és utána 35 ml vizet adunk az elegyhez. Ezután az elegy pH-ját tetrabutüammóniumhidroxiddal 8-ra állítjuk be. A szerves réteget elkülönítjük a vizes fázist pedig 30 ml metüénkloriddal extraháljuk Az egyesített szerves rétegeket vákuumban szárazra pároljuk és így 14,2 g 6,6-dibróm-penicillánsav-tetrabutü-ammóniumsót kapunk világosbarna olaj alakjában. Az olajhoz hozzáadunk 40 ml klórjód-metánt és a keletkező elegyet nitrogéngáz légkörben három óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük a maradékot éjszakán át tároljuk szobahőmérsékleten és kromatográfiásan tisztítjuk 300 g szilikagélen, az eluálást 95:5 arányú (tf) toluoletü-acetát-eleggyel végezzük A kevésbé poláros anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk így 5,4 g (59%) kívánt terméket kapunk Op. 105-106°C ‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
