191895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új- guanidino-4-imidazolil-tiazol-származékok előállításá
1 191 895 2 min H2 antagçnista hatásúak, ennek megfelelően a vékonybél- és gyomorfekély, valamint hiperaciditás kezelésére alkalmasak. A „gyomor hiperaciditásának kezelése” kifejezést abban az értelemben alkalmazzuk, hogy az magában foglalja a gyomorfekélyek és minden más olyan megbetegedés kezelését, amelyet a gyomorsav-kiválasztás okoz vagy súlyosbít. Az (I) általános képletéi vegyüietek alkalmazása különböző hagyományos gyógyszerforma, orális és parenterális készítmények segítségével történhet. A vegyüietek előnyösen szájon át vihetők be. Ezeket a vegyíileteket általában szájon át, 0,1—20 mg/testsúly kilogramm/nap, előnyösen 0,2—2,5 mg/kg/nap dózisban adagoljuk a betegeknek. Ha a parenterális alkalmazás előnyös, úgy ezeket a vegyületeket 0,1-1,0 mg/testsúly kilogramm napi dózisban adagolhatjuk a betegeknek. Az adagolás azonban szükség esetén változtatható, a kezelendő egyén állapotától és az alkalmazott konkrét vegyület tulajdonságaitól függően. A vegyület önmagában vagy a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal keverve vihető be és alkalmazhatunk egyszeres vagy többszörös dózist. Megfelelő segédanyagoknak tekinthetők a közömbös hígítószerek vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és a különböző szerves oldószerek. A gyógyszerkészítmények, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az új (I) általános képletéi vegyületeket vagy sóikat gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal keverjük össze, különböző adagolási formában, így tabletta, por, kapszula, pasztilla vagy szirup alakjában. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket, például ízanyagokat, kötőanyagokat vagy vivőanyagokat tartalmazhatnak. Így orális bevitel céljából a tabletták különböző vivőanyagokat, például nátrium-citrátot, valamint különböző szétesést elősegítő szereket, például alginsavat, keményítőt és komplex szilikátokat tartalmazhatnak, kötőanyagokkal, például poli(vinil-pirrolidon)-nal, szacharózzal, zselatinnal vagy arabmézgával együtt. Tablettázási célokra ezen kívül gyakran hasznosan alkalmazhatók a lubrikánsok, így magnézium-sztearát, nátriumlaurilszulfát vagy talkuin. Hasonló típusú szilárd keverékek töltőanyagként is alkalmazhatók lágy- és keményzselatin kapszulákban. Ebben az esetben előnyös a laktóz, a nagymolekulájú poli(etilén-gIikol)-ok. Orális alkalmazás céljából szuszpenziók vagy elixírek előállításához a hatóanyagokat különböző édesítő vagy színező anyagokkal, ízanyagokkal vagy festékekkel és kívánt esetben emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel, hígítókkal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyével keverjük. A találmány szerinti (I) általános képletéi új vegyüietek orálisan előnyösen egység-adagokban alkalmazhatók, azaz egyszeri, fizikailag elkülönült dózis egységként, amely a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazza a gyógyszertechnológiában ismert vivőanyaggal vagy hígítószerrel együtt. Ilyen egység-dózis például a tabletta vagy kapszula, amely 5-1000 mg mennyiségéi hatóanyagot, (I) általános képletéi vegyiiletet tartalmaz, amely a dózis egység összsúlyának 10 90 %-át teszi ki. Az (I) általános képletű vegyüietek parenterális alkalmazásához steril vizes oldatait használhatjuk, amelyek például propilén-glikol, nátrium-klorid. dextróz- vagy nátrium-hidrogén-karbount-oklattal tartalmazhatnak. Ezekhez az oldatokhoz szükség esetén megfelelő puffert kell adni és az oldatot izotóniássá kell tenni, megfelelő mennyiségéi nátrium-klorid vagy glükóz adagolásával. A parenterális készítményekhez a megfelelő steril oldatok előállítása a szakember számára jól ismert. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyüietek gyomornedv kiválasztást gátló és hisztamin H2 antagonist;! Íratását standard farmakológiai vizsgálatokkal határozd atjuk meg, a következő módon: (1) a hisztamin azon hatásának gátlására irányuló képesség mérése, amelyet egy antihisztamin, így a mepiramin nem blokkol, és (1) a gyomorsav-kiválasztás gátlására irányuló képesség mérése olyan Heidcnhain bulldogok gyomrának felhasználásával, amelyeket előzetesen — a gyomorsav-kiválasztás fokozására — pentagastrinnal kezeltünk. A találmányt a következő példákkal illusztráljuk. A hőmérsékleteket egyöntetűen Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 4-Acetü-imidazol 6,0 g (54 mmól) 1-acetil-imidazol 60 ml tetrahidrofurrnnal készített oldatát Rayonet reaktorban fotolízisnek vetünk alá (UV sugárzás, 254 nm), 30°-on 16 órán át, kvarc edényzet felhasználásával. Az elegyet betöményíijük és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. elucnsként kloroform : metanol 19: 1 arányú elegyét használjuk. A kevésbé poláros termék a 2-acetil-imidazol, op. 133-135° (0,32 g, 5 %). A nagyobb mértékben poláros termék 1,1 g (19 %) 4-acetil-imidazol, op.: 165— 168°. 2. példa 4-(Bróm-acetil)-imidaz.ol-hidrobromid 0,50 g (4,5 mmól) 4-acetil-imidazolt 10 ml metanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten keveijük, 10 esepp 48 %-os hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd 50 ml vízmentes étert adunk hozzá, a keletkezett csapadékot szű éssel összegyűjtjük és szárítjuk. Ily módon 0,54 g hid obromid sóját kapjuk, op.: 214° (bomlás közben). A érmékét 10 ml 48 %-os hidrogén-bromid-oldatban oldjuk. 60°-ra melegítjük és hozzáadunk 0,15 ml (3,0 mm ól) brómot. 1 órán át 60°-on való keverés után az elegye; betöményítjük és a maradékot izopropanol/éter eíeggyel dörzsöljük el. A fehér kristályos csapadékot szűijiik, éterrel mossuk és szárítjuk, 0,42 g (35 %) 4- (brcin-acetil)-imidazol-hidrobromidot kapunk, op.: 188-192°. NMR (DMSO-d6)(delta):9,02 (s. 1H); 8,45 (s, 1H); 4,84 (s. 2H). 3. példa 2-Guanidino-4-(4-imidazolil)-tiazol-hidrobromid 0,38 g (1,4 mmól) 4-(bróm-acetil)-imidazol-hidrobro nidot 10 ml acetont elegyítünk, és addig melegítjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
