191895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új- guanidino-4-imidazolil-tiazol-származékok előállításá
t 191 895 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 2-guanidino-4-imidazolil~tiazol-származékok előállítására. Ezek az új vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló és hisztamin H2 antagonista hatásúak és így a vékonybél és a gyomorfekély, valamint hiperaciditás megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A krónikus gyomor- és vékonybélfekély elterjedt betegség, amelynek kezelésére többféle módszer ismeretes, a diéta, a gyógyszeres kezelés és a sebészet, a beteg állapotának súlyosságától függően. Különösen értékes gyógyszerek, amelyek a gyomorfekély és a hiperaciditás kezelésében alkalmazhatók, a hisztamin H2 receptor antagonisták, amelyek a H2 receptorban blokkolják a fiziológiailag aktív hisztamin hatását és ezáltal gátolják a gyomornedv-kiválasztást. A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 2-guanidino-4-imidazolil-tiazol-származékok előállítására, amelyek hisztamin H2 antagonisták, gyomornedv-kiválasztást gátló szerek, ezért értékesek a vékonybél és a gyomorfekély és más betegségek kezelésében, amelyeket a gyomor hiperaciditása vált ki vagy súlyosbít. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében Y jelentése metilidin- vagy etilidincsoport, R jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-, 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyiiletet, ahol R és Y jelentése az (I) általános képletű vegyülelncl megadottakkal egyezik, egy N-amidino-tiokarbamiddal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyiiletet gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk át. Az (I) általános képletű vegyületek közül azok a vegyületek különösen jelentősek, amelyek képletében Y jelentése metilidincsoport, amelyek 2-guanidino-4-imidazolil-tiazol és ennek származékai. Előnyösek ezek közül azok a vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil- vagy metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek még azok, amelyek képletében Y jelentése etilidincsoport, ezek a 2-guanidino-4-(4-metil-5-imidazolil)-tiazol és ennek származékai. Előnyösek ezek közül azok a vegyületek, melyek (I) általános képletében R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerinti új (I) általános kcpletű vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sója gyomornedv kiválasztást gátló mennyiségét, valamint a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokat tartalmazzák. Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyekben Y jelentése metilidincsoport, és R jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil- vagy metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek a gyomor hiperaciditásának kezelésére alkalmazhatók. Az ilyen kezelések esetében jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeket a fentiekben különösen hatásos vegyületekként ismertettünk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál hasznos közti termékek valamely (II) általános képletű vegyület és savaddíciós sói, amelyek képletében Y jelentése metilidincsoport vagy etilidincsoport, R jelentése hidrogénatom, hidroxi-metilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Előnyösek azok a (II) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R jelentése klór- vagy brómatom. A találmány szerinti eljárásban egy (II) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelynek képletében R, Y és R’ a fentiekben megadott, N-amidino-tiokarbamiddal reagáltatunk, előnyösen szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, éterben, vagy rövidszénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban 0 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő 2-R-5-R”-4-acetil-imidazol, amely képletben R jelentése a fenti, és R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, halogénezésével, például egy vizes hidrogcn-halogenid-oldatban lévő halogénnel, előnyösen vizes ludrogén-bromid-oldatban lévő brommal. Ebben a reakcióban alkalmazott 2-R-5-R”-4-acetilimidazolt l-acetil-2-R-5R”-imidazol UV fénnyel történő besugárzásával állíthatjuk elő. A 2-R-4-acetil-imidazolt írás eljárással úgy állítunk elő, hogy egy 3-halogén4-nalkoxi-3-buten-2-ont, elsősorban 3-klór- vagy 3-brómvígyületet egy RC(NH2)NH általános képletű, amidinn.il vagy sójával reagáltatjuk, amelynek képletében R jelentése a fentiekben megadott, bázis, így trialkilamin, előnyösen trietil-amin jelenlétében, szerves oldószerben, így acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy más szerves oldószerben 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén tetrahidrofi ránban. A 3-halogén-4-n-alkoxi-3-buten-2.-on kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az ismert 3-halogén-4- h droxi-3-buten-2-ont reagáltatunk dialkil-szulfáttal vagy d azo-alkánnal, például vizes tetrahidrofuránban vagy dioxánban gyenge bázis, így alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, 0 °C és 60 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 °C és 30 °C között. A 3-halogén-4-n-alkoxi- 3 buten-2-ont más módszerrel úgy állíthatjuk elő, hogy 3 halogén-4-hidroxi-3-buten-2-ont megfelelő n-alkanolb.in forralunk a visszafolyatás hőmérsékletén, toluol old ílban. Az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A sók előállíthatok oly módon, hogy a szabad bázis vizes oldatához, vagy megfelelő szerves oldószeres oldatához egy megfelelő szerves vagy szervetlen savat adunk. A szilárd sót ezután k csapással vagy az oldószer eltávolításával nyerhetjük ki. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyület gyógyászatban alkalmazható savaddíció: sói a következők, de nem korlátozódnak ezekre: h droklorid, szulfát, biszulfát, mezilát, nitrát, foszfát, aeetát, laktát, maleát, fumarát, citrát, tartarát, szukcinát é glukonát. Előnyös só a hidroklorid és a dihidrokJoríd. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kivént esetben szabad bázis alakjában állíthatók elő savaddíciós sóikból, egy megfelelő bázissal való kezeléssel, amelyet a szabad bázis egy megfelelő szerves oldószerrel való extrahálása követ. Az (1) általános kcpletű vegyületek és gyógyászatban a kalmazható savaddíciós sói szekréciót gátló és hiszta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
