191887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(helyettesített-fenil)-hidantoinok előállítására
1 191 887 2 szatilag elfogadható hordozókkal együtt, egyetlen vagy többszörös dózis formájában adhatók be. Gyógyászatilag elfogadható hordozók például az iners szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes oldat és különböző szerves oldószerek. Az (I) általános képletű új vegyületek és a gyógyászatilag elfogadható hordozók kombinációjával készült gyógyászati készítmények különféle dózisformában, így tabletták, porok, pasztillák, szirupok, injektálható oldatok és hasonlók formájában alkalmazhatók. Ezek a gyógyászati készítmények kívánt esetben további komponenseket, így például zamatanyagot, kötőanyagokat, egyéb segédanyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. így, orális adagolásra a tabletták különféle segédanyagokat, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot tartalmazhatnak különböző szétesést elősegítő anyagokkal, így például keményítővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal, kötőanyagokkal, például polivinil-pirrolidonnal, szacharózzal, zselatinnal és akácmézgával együtt. Emellett csúsztatóanyagok, például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is gyakran használatos a tabletta készítéséhez. Hasonló típusú szilárd készítmények a lágy és kemény zselatin kapszulák töltésére is használhatók. Erre a célra előnyös anyagok a tejcukor és nagymolekulasúlyú poüetilén-glikolok. Ha az orális beadáshoz vizes szuszpenziókat vagy eiixíreket kívánunk előállítani, a hatóanyagot különböző édesítő- vagy zamatanyagokkal, hígítószerckkel, például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel és ezek kombinációival elegyítjük. Parenterális adagolásra az (I) általános képletű új vegyület szézám- vagy földimogvoróoiajjal, vizes propilénglikollal készült vagy steril vizes oldatban alkalmazzuk. Az ilyen vizes oldatokat pufferelhetjük, ha szükséges, és a folyékony hígítószert először konyhasóval vagy glükózzal izotóníássá tesszük. Ezek a speciális vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitonealis beadásra. Ezzel kapcsolatban az alkalmazott steril vizes közegek a szakember számára ismert standard technikával könnyen előállíthatok. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vizes oldatban mutatkozó nagyobb oldhatósága, más hasonló vegyületekhez, különösen amino vagy helyettesített amino szubsztituenst nem tartalmazó (I) általános képletű vegyületekhez viszonyított nagyobb oldhatósága nemcsak a parenterális beadásra készült fentebb ismertetett vizes gyógyászati készítmények előállítása szempontjából, hanem a szemre alkalmazható, oldat formájú gyógyászati készítmények előállítása szempontjából is előnyös. Az ilyen szem-oldatok elsősorban a diabeteses szürkehályog helyi kezelése miatt fontosak. így, a diabeteses szürkeháiyog kezelésére a találmány szerinti vegvületeket a beteg egyén szemére szemoldaí formájában alkalmazzák, amelyet a hagyományos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően, például a „Remington's Pharmaceutical Sciences” című kézikönyvben leírtak szerint (15. kiadás, 1488 -1501. old., Mack Publishing Co„ Easton, PA) készíthetünk el. A szemre alkalmazható oldat az (I) általános képletű vegyületet vagy a gyógyásza tilag elfogadható sóját 0,1 és 5 lömeg% közötti, előnyösen 0,5 és 2 tömeg% közötti mennyiségbe/, tartalmazza gyógyászatilag elfogadható oldatban, s. iszpenzióban vagy kenőcsben. A koncentráció természetesen szükségképpen változhat az alkalmazott vegyülettol, a kezelendő egyén állapotától és hasonló tényezőktől függően, és a kezelésért felelős személy határozza inog az egyéneknek legmegfelelőbb koncentrációt. A szemre alkalmazható készítmény előnyösen steril vizes oldat, amely kívánt esetben további komponenseket, például konzerválószereket, puffereket, ionizáló ágenseket, nnfioxidnnsokat és stabilizátorokat, nemionos nedvesítő vagy deritőszerckel, viszkozitás-növelőket és hasonlókat tartalmazhat. Alkalmas konzerválószerek például a benzalkonium-klorid. benzthonium-klorid, klór-butanoi. ihímcrosal és hasonlók. Megfelelő puffcrck például a bórsav, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-ncctát, nátrium-dihidrogén-foszfát és hasonlók, és olyan mennyiségben, amely a pH-t 6 és 8, előnyösen 7 és 7,5 érték között tartja. AJkalmas ionizáló szerek a dextrán 40, dextrán 70, dextróz, glicerin, kálium-klorid, propílén-glikol, nátriumklorid és hasonlók, úgy, hogy a szem-oldat nátrium-kloríd ekvivalense 0,9±0,2 % között legyen. Megfelelő a.ritioxidánsok és stabilizátorok például a iiátrium-hidrogcnszulfit, nátriuin-meta-hidrogén-szulfít, nátríuin-tioszulOt, tiokarbamid és hasonlók. Alkalmas nedvesítő- és derítőszerek, például a polysorbate 80. polysorbatc 20. polo xamer 282 és tyloxapol. Megfelelő viszkozitásnövelő szerek például a dextrán 40, dextrán 70. zselatin, glicerin, hidroxi-etii-cellulóz, hidroxi-inetil-propil-cellulóz, lanolin, metil-cellulóz, vazelin, polietilén-glikol, polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon. karboxi-metii-celhilóz cs hasonlók. A szem-oldatot a kezelést igénylő egyén szemére hagyományos formában, például cseppek alakjában adjuk, vagy a szemet a szem-oldatban fürdetjük. A találmány szerinti vcgyülctekuek mint a krónikus diabeteses szövődmények kezelésére alkalmas szereknek hatását számos standard biológiai vagy farmakológia! vizsgálattal határozhatjuk meg. Erre alkalmas vizsgálatok például (1) az izolált aidóz-rcdukíáz enzim aktivitásának gátlása; (2) a szorbit felhalmozódását csökkentő vagy gátló képességük mérése akut (stieptozotocinnai indukált) diabeteses patkányok ülőidegeben:(3) a már magasabb szorbit szinteket megfordító képesség a krónikus, streptozotocinnal indukált diabeteses patkányok ülőidegében és lencséjében; (4) a galaktit képződésének megelőzési vagy gátló képességének mérése akut galaktozémiás patka'nyok lencséjében; és (5) a szürkehályog kialakulásának késleltetési és a lencsehomály osság súlyosságát csökkentő képességének mérése krónikus galaktozémiás patkányokban. Alkalmas kísérleti eljárásokat írnak le a 3 821 383 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az ebben található hivatkozásokban . Az alábbiakban megadjuk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyüld fenti eljárásokkal mért aldóz-rcduktázt gátló és szorbit felhalmozódást csökkentő' hatását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
