191884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 9H-pirimido[2,1-f]purin-2,4,8-trionok előállítására
1 191 884 2 talmazó 20 ml piridinben feloldunk. Az oldatot éjszakán át visszafolyatással forraljuk, majd 10 %-os sósavoldatba öntjük. A szilárd terméket mossuk, szárítjuk és kovasavgélen metilén-diklorid (95 %) és aceton (5 %) keverékével kromatografáluk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, mint hemihidrátot, olvadáspontja 230,5 °C. Hasonló módon állítjuk elő azokat a vegyületeket is, amelyek képletében R5 más acilcsoport. 4. példa l,3-Dimetil-6-metoxi-9-(fenil-metil)-7-(n-propil)pirimido[2,l-f]purin-2,4,8-(lH,3H,(H)-tríon 3 g l,3-dimetil-6-hidroxi-9-(fcnil-metil)-7-(n-propil)pirimido[2,l-f]purin-2,4,8-(lH,3,H,9H)-triont 0 °C-on feloldunk 200 ml kloroformban és az oldatot diazometán éteres oldatával kezeljük. Az oldatot 1,5 órán át 0 C-on keverjük és a feleslegben levő diazometánt ecetsav hozzáadásával elbontjuk. A kloroformos oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és a kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az így kapott szilárd anyagot kovasavgélen, 1 % metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 199-201 °C. Kitermelés 13 %. ' 5. példa 9-Benzil-l ,3-díinetil-7-(/3etoxi-etil)-6-hidroxipirimido[2,l-f]purin-2,4,8-(lH,3H,9H)-trion 7,43 g (26,0 mmól) 8-benzilamino-teofillint 104 ml száraz N,N-dímelil-formamídban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, részletekben, 10 perc alatt 1,19 g (29,0 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 30 percig 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 13,3 g (57,0 mmól) /3-etoxietil-ma)onsav-dietilésztert adunk hozzá. Az így kapott keveréket nitrogénatmoszférában körülbelül 37 órán át 150°C-on tartjuk, majd hagyjuk lehűlni. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a félig szilárd maradékot 250 ml kloroformmal és 100 ml vízzel kezeljük, majd 3m sósavval megsavanyítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 2X100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 3X100 ml vízzel és 125 ml nátrium-klorid-oldatta! mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, A maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, először kloroformmal, majd 5 % ammóniát tartalmazó kloroformmal eluálva. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 156,5-157,5 °C. 6. példa 9-Benzil-l ,3-dimetil-6-hidroxi-pirimido[2,l -fjpurin- 2,4,8-(lH,3H,9H)-trmn . dióxán és acetonitril 1:1 arányú, 600 ml keverékében nitrogénatmoszférában keverés közben visszafolyatással forraljuk, amíg a benzilamino-teofillin felhasználódott (körülbelül 3.5 óra). A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és 800 ml éterbe öntjük. A kapott csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 205—209 C. 7. példa (Lásd a [/] reakcióvdzlatot) A (XIV) általános képletű vegyület nátriumsóját általában in situ képezzük, de alternatív módon egy (IV) általános képletű vegyület előre előállított nátriumsóját is használhatjuk. Egy (IV) általános képletű vegyülethez N,N-dimetiI- formamidban (oldat vagy szuszpenzió) 1 ekvivalens nátrium-hidridet adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőfokon 15-30 percig keverjük. Ezután kis feleslegben R3-Br-t adunk a keverékhez és nitrogénatmoszférában a táblázatban jelzett hőmérsékleten keverjük A reakcióidő letelte után a reakciókeveréket az alábbi két módszer egyikével feldolgozzuk: A módszer A reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, a nedves szilárd csapadékot elkülönítjük és kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, az oldatot vízmentes magnézium- vagy nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a terméket kovasavgékn kromatografáljuk, majd átkristályosítjuk. B módszer A reakciókeverékből a dimetiiformamidot .vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, a szilárd lerméket kiszűrjük, kloroform-metanol-ammóniakeverékben feloldjuk, kovasavgélen kromatografáljuk és átkristá'yosítjuk. Az így előállított vegyületeket nátriumsóikká alakíthatjuk a következőképpen: A vegyület tisztított szabad savformáját körülbelül két órán át szobahőmérsékleten, valamivel kevesebb, mint 1 ekvivalens nátrium-hidroxid-vizes oldatában keverjük. A keveréket ezután szűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk, így kapjuk a vegyület nátriumsóját. A fenti példa szerint állítjuk elő az alábbi (XV) általános képletű vegyületeket, X és R3 jelentéseit, az alkalmazott oldószert és reakcióhőmérsékletet az I. táblázat szemlélteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 30 g (0,105 mól) 8-benzilamino-teofillin és 35,1 g (0,232 mól) malonsav-monoetilészter-klorid keverékét 65 5
