191884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 9H-pirimido[2,1-f]purin-2,4,8-trionok előállítására
191 8S4 2 szerves oldószerben, például dimetil-formamidban reagáltatunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2 és R4 a fenti jelentésűek, R5 hidrogénatom és R3 metil-, etil-, propil-, 3—8 szénatomos alkenil-, 5—8 szénatomos cikloalkenil- vagy 3—5 szénatomos alkinilcsoport, továbbá fenil- vagy cianocsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy egy —CH2C(0)0R8 általános képletű csoport, amelyben'R8 1—4 szénatomos alkilcsoport, emellett az alkenil-, ciloalkenil-, alkinil- és szubsztituált alkilcsoportnak a telítetlen kötéshez vagy a ciano , illetve rendcsoporthoz a-helyzetben levő szénatomja kapcsolódik az (I) általános képletű pirimidor2,l-flpurin 7-helyzetű szénatomjához, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (!) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, R2, R4 és R5 a fenti jelentésűek és R3 hidrogénatom, egy (XIII) általános képletű hal-R3 vegyülettel - a képletben hal = halogénatom, előnyösen brómatom — reagáltatunk. A reakciót a [H] reakcióvázlat szemlélteti. Meg kell jegyeznünk, hogy azokban a (XIII) általános képletű vegyüietekben, amelyek képletében R3 alkenil-, cikloalkenil-, alkinil- vagy szubsztituált alkilcsoport, a halogénatom a telítetlen kötéshez vagy a ciano-, illetve feni!csoporthoz képest a-he!yzetű. Az eljárást úgy végezzük, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet vagy nátriumsóját reagáltatjuk egy (XIII) általános képletű hal-R3 vegyülettel, nntriumhidrid jelenlétében, aprotikus szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket és tautomerjeiket, amelyek képletben R1 és R2 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 2-8 szenatomos alkilcsoport, R4 a fenti, és Rs hidrogénatom, úgy is előállítjuk hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét. amelynek képletében R1, R2, R4 és R5 a fenti jelentésű és R3 2-8 szénatomos alkenil-, 5—8 szénatomos cikloalkenil- vagy 3—5 szénatomos alkinilcsoport, hidrogénezünk. A hidrogénezést előnyösen katalitikusai! végezzük, aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, palládium/szén katalizátor alkalmazásával, szobahőmérsékleten, 4 atm. hidrogénnyomáson. A fenti eljárások bármelyikével előállított vegyületeket egy vagy több alábbi műveletnek alávethetjük. i) Olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjelk előállítására, amelyek képletében Rs 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; aikilczünk vagy acilezünk egy (í) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét, amelynek képletében Rs hidrogénatom és R1, R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek. Az alkilezést végezhetjük a vegyidet és egy diazoalkán - amelynek alkilcsoportja a szükséges R5 csoport - reakciójával ii) Azokat az (1) általános képletű vegyületeket vagy tautomerjeiket, amelyek képletében R3 hidroxiesoportta! szubsztituált alkilcsoport, észterezve a megfelelő aciloxi-aikilvegyületeket képezzük. iii) Az (1) általános képletű vegyületeket és tautomerjeikat sóképzésnek vethetjük alá. A vegyületek gyógyá-1 4 szatilag elfogadható savaddíciós sókat képeznek, ha ezeket a már említett savakkal reagáltatjuk. Azok a vegyületek, amelyek képletében R5 hidrogénatom és/ vagy R3 egy -(CH2)pC(0)0H csoport, - p = 0-4 —, olyan sókat képeznek, amelyekben a hidrogénatom kationra cserélődik ki, ha a vegyületet valamely említett bázissal reagáltatjuk. iv) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket és tautomerjeiket, amelyek képletében R3 egy —(CII2 )rC(0)0R8 általános képletű csoport — r = 0—3, R8 1 —4 szenatomos alkilcsoport — redukálhatjuk a megfele'ő —(CH2)rCH2OH vegyületekké, standard körülmények között, például lítium-bórhidriddel végzett redukcióval. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről ; példák szemléltetik. 1. példa 9-Benzil-l ,3-dimetil-6-hidroxi-7-(n-propd)-9H- pirimido[2,1 -f]purin-2,4,8-trion 1 ekvivalens 8-bróm-teofillin és 3-4 ekvivalens benzil-amin keverékét 160-180 °Con melegítjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy kiindulási vegyidet már nem maradt. A reakciókeveréket lehűtjük, és etanollal és vízzel el dörzsölj ük; így kapjuk a 8-bcnzilamino-teofillint. Kívánt esetben a reakciót zárt edényben végezzük. 10 g 8-benzdamino-teofülint 65 ml dietil-n-propd-malonátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,7 g nátrium-metoxidot adunk és keverés közben körülbelül 200 °C-ra (fürdőhőmérséklet) melegítjük. A képződött etanolt Dean-Stark készülékkel eltávolítjuk. Körülbelül 4-6 óra múlva a fürdő hőmérsékletét 215 °C-ra emeljük és addig tartjuk ezen a hőfokon, amíg a vékonyréteg-kromatogram szerint kiindulási anyag mái nincsen jelen. A reakcióelegyet 60 °C alá hűtjük és etanolt adunk hozzá. Az elegyet keverjük, eldörzsöljük, szűrjük, mossuk és levegőn szárítjuk. A terméket körülbelül 60 rész acetonitrilből átkristályosítjuk, éterrel mossuk és vákuumban 70—75 °C-on szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 217 °C. 2. példa 7-(2-Acetoxi-etil)-9-benzil-1,3-dimetil-6- hidroxi-9H-pirimido[2,l-f]purin-2,4,8-trion 1 g 9-benzil-l .S-dimetil^-^-hidroxi-etilj-ó-hidroxi- SH-piriniido^,!-f]purin-2,4,8-triont 0 °C-on 10 ml piridinben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 3 inl ccebavanhidridet adunk. Az elegyet 0-5 °C-on éjszakán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a terméket szűrjük, mostuk és metanol és víz keverékéből átkristályosítjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket. 3. példa 9-(4-F|uor-benzil)-l ,3,7-trimetíl-ó-acetoxi-9H- pirimido[2,l -fjpurin-2,4,8-trion 1 g 9-(4-fluor-benzil)-l ,3,7-trimetil-6-hidroxi-9H-pirimido(2,l-f]purin-2,4,8-triont 8 ml ecetsavanliidridet tar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
