191884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 9H-pirimido[2,1-f]purin-2,4,8-trionok előállítására
1 191 884 2 általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R3 jelentése -(CH2)xC(0)0H; r = 0-4. Az (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat is képezhetnek szervetlen és szerves savakkal. A „nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” kifejezés olyan sókat jelent, amelyek normál terápiás dózisoknál toxikus tüneteket nem mutatnak. Ilyen sók kénsav, foszforsav, citromsav, ecetsav, propionsav, borkősav, maleinsav, benzoesav, ciklopropil-karbonsav, adamantil-karbonsav, laurilszulfonsav, glukoheptonsav, sztearinsav, laktobionsav és hasonlók. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rs hidrogénatom, az (IA) általános képletű tautomerek formájában is jelen lehetnek, a képletben Rs hidrogénatom. Az (1) általános képletű vegyülctekkel kapcsolatban a „tautomer” kifejezés olyan (IA) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek képletében Rs hidrogénatom, 2—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módon állíthatjuk elő. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 hidrogénatom és R1, R2, R3 és R4 a fenti jeleutésűek, előállíthatjuk úgy, hogy egy (II) általános képletű 8-amino-xantint egy (II) általános képletű 8-amino-xantint egy R3-szubsztituált-malonsav reaktív származékával reagáltatunk. Ezt az eljárást például úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű 8-amino-xantint az R3-szubsztituáltmalonsav diészterével, előnyösen dietilészterével, bázis, így nátrium-metoxid jelenlétében magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk. Az eljárás főképpen olyan vegyületek előállítására alkalmas, amelyek képletében R3 hidrogénatom. Ez az eljárás nem nagyon alkalmas olyan vegyületek előállítására. amelyek képletében R3 alkenil- vagy alkinilcsoport vagy egy -alkil-X-CnH2n+1 általános képletű csoport, amlyben X jelentése >S, > S+-0' vagy > S02. A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános- képletű 8-amino-xantionokat előállíthatjuk például az alábbiak szerint: a (VI) általános képletű karbamidokat az [A] reakcióvázlat szerint úgy állítjuk elő, hogy egy R1—NH2 vagy R2—NH2 általános képletű amin és egy R2— N=C=0 vagy R1—N=C=0 általános képletű izocianát körülbelül ekvimoláris mennyiségeit iners oldószerben, például kloroformban reagáltatjuk. A második műveletben a [B] reakcióvázlat szerint a (VI) általános képletű vegyületekből a Traube-féle purinszintézissel vagy ennek egy módosított változatával állítjuk elő a (VII) általános képletű vegyületeket. Egy (VI) általános képletű vegyület és cianoecetsav ekvimoláris mennyiségeit két ekvivalens ecetsavanhidriddel, jégecetoldószeiben 60 °C-ra melegítjük. 2—8 óra múlva az ecetsavat és az ecetsavanhidridet, amennyire lehetséges, vákuumban 60 °C-ra melegítjük. 2—8 óra múlva az ecetsavat és az ecetsavanhidridet, amennyire lehetséges, vákuumban 60 °C-on eltávolítjuk. Az így kapott reakciókeveréket vízbe öntjük cs például szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A keveréket 1-4 órán át forraljuk, majd lehűtjük. Állás közben szilárd termék képződik, amit kiszűrjünk és tisztítunk, vagy olaj, amit extrahálunk és tisztítunk. Azokból a (VI) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R1 és R2 különbözőek, két különböző (VII) általános képletű vegyület, vagyis a (Vila) és (Vllb) általános képletű vegyület képződhet. Ezeket a vegyületeket frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan, így oszlop-1 vagy nagyteljesítményű folyadékkromatográfis módszerrel szétválaszthatjuk. A harmadik műveletben a tisztított (VII) általános képletű 6-amino-uracil-vegyületeket a [C] reakcióvázlat szerint a (Vili) általános képletű 5-nitrozo-6-aminouracil-vegyületekké alakíthatjuk, úgy, hogy a 6-aminouracil-származékot és 1 akvivalens nátrium-nitritet reagáltatunk etanol és víz keverékében forralva és jégecetet adva hozzá. A (VIII) általános képletű nitrozovegyületet, amely kiválik, kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A negyedik műveletben a (VIII) általános képletű 6-amino-5-nitrozo-uracil-vegyületeket a [D] reakcióvázlat szerint a megfelelő (IX) általános képletű 5-aminovegyületekké alakítjuk, vizes szuszpenzióban, ammónium-poliszulfid-oldat feleslegével melegítve. Amikor az elegy színtelen lesz, lehűtjük és a felülúszó folyadékot dekantáljuk. A maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, szárítjuk és bepároljuk. A következő művelethez a nyersterméket használjuk. Az ötödik műveletben a (IX) általános képletű 5,6- diamino-uracilvegyületeket feleslegben vett hangyasawal 1-4 órán át 120-150 °C-on melegítjük ([E] reakcióvázlat), majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a sav nagy részét 75 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot forró metanolban feloldjuk és szűrjük. Az így képződött (X) általános képletű termékeket hűtéssel izoláljuk és a kivált terméket kiszűrjük vagy a metanolt elpároljuk. A hatodik műveletben a (X) általános képletű 6- amino-5-formamido-uracil-vegyületeket 250—285 °C hőmérsékletre melegítjük, amíg a habzás megszűnik (10-60 perc) ([F] reakcióvázlat). Ezután a terméket lehűtjük és a (XI) általános képletű nyersterméket például metanol és víz keverékéből átkristályosítjuk. A hetedik műveletben a (XI) általános képletű xantinvegyükteket jégecetben feloldjuk. Az oldatot fokozatosan lG0°C-ra melegítjük, miközben lassan ecetsavban oldott brómot adunk hozzá, amíg a vékonyréteg-kromatorgram azt mutatja, hogy a kiindulási anyag felhasználódott ([G] reakcióvázlat). A terméket, egy (III) általános képletű vegyületet, izoláljuk, úgy, hogy a reakciókeverékét vízbe öntjük, a terméket kiszűrjük és ha szükséges átkristólyosítjuk. A (III) általános képletű 8-brómxantint (II) általános képletű 8-(szubsztituált-amin)-xantinná alakítjuk úgy, hogy feleslegben vett aminnal magasabb hőmérsékleten melegítjük. Az eljárást úgy is végezhetjük, hogy egy (II) általános képleté 8-amino-xantint egy R3-szubsztituált-malonsavhalogenid-(előnyösen klorid)-félészterrel megfelelő oldószerben, így például dioxán és acetonitril keverékében magasabb hőmérsékleten melegítünk. Ez a módszer is főképpen olyan vegyületek előállításához alkalmas, amelyek képletében R3 hidrogénatom. Nem használható azonban olyan vegyületek előállításához, amelyek képletében R3 alkenil- vagy alkinilcsoport vagy egy -alkil-X-CnII2 n+ ] általános képletű csoport, amelyben X jelentése > S, > S+- O- vagy > S02. Az eljárást úgy is végezhetjük, hogy egy (II) általános képletű 8-amino-xantint egy R3-szubsztituált-malonsav diészte ével, előnyösen dietilészterével. és egy bázis, például nátrium-hidrid, sztöchiometikus mennyiségével. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
