191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására

1

191 875

ten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt Lobar® B oszlopon ciklohexán és etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 472 mg (71 %) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (CDC13): 3430, 2140, 1758, 1720, 1670, 1600,1300,843 cm'1.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCI3, 5): 0,30 és 0,34 [6H, s, -Si (t-Bu) (CH^]; 0,97 [9H, s, -Si (t-gu) (CH3)2]; 4,68 [1H, d, J=6,0 Hz, Ha lásd (f) képlet]; 4,84 és 5,04 [2H, ABq, J=18 Hz, —OCH2COC(N2 )—]; 5,08 (1H, s, _Hb); 6,69 (1H, s, —CHPh2); 7,2—7,9 (10H, m, aromás proton).

4. 3a-Benzamido-4j3-<3-diazo-3-[(difenil-metoxi)-karbonil]-2-oxo-propoxi)-2-azetidinon előállítása.

165 mg (0,269 mmól) 3a-benzamido-l-(terc-butil-dimetjl - szilil) - 40 - <3 - diazo - 3 - [(difenil - metoxi) - karbonil]-2-oxo-propoxi>-2-azetidinon 3,3 ml metanollal készített oldatához 0,4 ml vizet és 0,807 ml (0,807 mmól) 1 n metanolos sósavoldatot adunk jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Körülbelül 1 óra reagáltatás után fehér kristályok jelennek meg. Utána jeges hűtés közben dietil-étert adunk az elegyhez, és a kristályokat kiszűrjük. A kapott kristályokat dietil-éterrel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 114 mg (85 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 182—186 C.

Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3310, 2150, 1784,1696,1642 cm'1.

5. 7a-Benzamido-3-hidroxi-8-oxo-5-oxa-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter előállítása.

95 mg (0,191 mmól) 3a-benzamido-4/?-(3-diazo-3-[(difenil-metoxi)-karbonil]-2-oxo-propoxi)-2azetidinon 3 ml benzollal készített szuszpenziójához 1,1 mg (0,0024 mmól) diródium-tetraacetátot adunk, és a szuszpenziót melegítjük. Nitrogén fejlődik, és a kristályok eltűntével 3 perc múlva tiszta oldatot kapunk. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt 30 percig forraljuk, utána etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesre pároljuk. A maradékot benzol és etil-acetát (1:1) elegyében oldjuk, 1 g szilikagélt keverünk hozzá, szűrjük, és az oldatot bepárlással oldószermentesítve 90 mg (100%) cím szerinti vegyületet kapunk.,

Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3430, 1780, 1674,1620,1270 cm'1.

A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM- 390, CDCI3, S): 4,31 (2H, brs, C2-2H); 4,98 (1H, s, C6a-H); 5,00 (1H, d, J=7,5 Hz, C7(3-H); 6,96 (1H, s, -CHPh2); 7,1-7,8 (10H, m, aromás proton);' 10,96 (lH.brs, OH).

A l3C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL-LOOA, CDCI3, S): 63,7 (C-7); 64,0 (C-2): 79,0 (-COO£HPh2); 83,1 (C-6); 104,1 (C-4); 161,1 (C-3);

163,0 (C-8); 165,6 (-COOCHPh2); 167,6 (^£ONH-).

3. példa

7a-Benzamido-3-metilén-l-detia-l-oxacefám-4akabonsav-etil -észter előállítása

1. 2-(Hidroxi-imino)-acetecetsav-etil-észter előállítása.

36,5 g (0,281 mól) acetecetsav-etil-észter 42 ml ecetsavval készült és jeges fürdővel +5 °C-ig lehűtött oldatához 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 22,5 g (0,321 mól) nátrium-nitrit 50 ml vízzel készült oldatát. Az oldat az exoterm reakció miatt +25 °C-ig felmelegszik. Utána 150 ml vizet adunk hozzá, és további 2 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva oldószermentesítjük. A maradékot toluol és petroléter elegyéből átkristályosítva 36,5 g (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (CC14): 3540, 3320 (sáv), 1750, 1723, 1705, 1685, 1625, 994 cm'1.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, 90 MHz, 6): 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 2,41 (3H, s, —COCH3); 4,39 (2H, q, -COOCHjCHj).

2. 3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-2-[(terc-bulil-dimetilszililoxi)-imino]-3-buténsav-etil-észter előállítása.

41 ml bisz(trimetil-szilil)-aminból és butil-lítiumból 134 ml tetrahidrofuránban —75 °C-on készített lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid oldathoz 45 perc alatt -69 °C és -71 °C között hozzácsepegtetjük 10,0 g (62,83 mmól) 2-(hidroxi-imino)-acetecetsav-etil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet 1 óra hosszáig —70 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez -70 °C- on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 29,6 g (0,196 mól) (terc-butil-dimetil-szilil)-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és utána -70 °C-on 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 29 ml N,N,N’,N’-telrametil-etiléndiamint. Az elegyet -70 °C-on 1 óra hosszáig és 3 °C-on 1 óra 20 percig keverjük. A reakcióelegyet 10°C-alatti hőmérsékleten cseppenként 50 ml hideg vízzel hígítjuk, és utána dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, majd (pH-mérővel mért 11,5 pH-ról) hideg 1 n sósavoldattal pH 7,4-ig semlegesítjük, náirium-klorid oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson végzett desztillációval oldószermentesítve 25,4 g nyerstermékhez jutunk.

Az infravörös spektrum adatai (film): 1741, 1605, 1250, 1098, 966,840, 784 cm'1.

3. 4-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-2-[(terc-butil-dimetilszililoxi)-imino]-acetecetsav-etil-észfer előállítása.

24,3 g (60,11 mmól) nyers 3-terc-butiI-dimetil-szililoxi) - 2 - [(tere - butil - dimetil - szililoxi) - imino] - 3- buténsav-etil-észter 360 ml kloroformmal készített oldatát jeges vízzel lehűtjük. Ehhez az oldathoz 9,95 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és 5—8 °C-on 20 perc

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7