191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására

1

191 875

2

alatt hozzácsepegtetjük 20,1 g (99,2 mmól) 3-klór-perbenzoesav 240 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet jeges hűtés közben további 16 óra hosszáig keverjük. Utána a reakcióelegyet hideg 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson végzett bepárlással oldószermentesítve 27,7 g olajos anyagot kapunk. Ezt 150 g szilikagélen benzollal eluálva kromatografáljuk, így 14,7 g (58 %) 4-(terc-butil-dimetil-szi- Iiloxi)-2-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)-imino]-acetecetsavetil-észtert kapunk ász-transz elegyként.

Az infravörös spektrum adatai (film): 1748, 1720, 1598, 1253, 1211, 993, 955, 832, 783 cm“1.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, 90 MHz, CDCI3,5): 0,18 12H, s, 2x -Si (t-Bu) (CH3)2 ; 0,91 és 0,95 18H, s, 2x -Si (t-Bu) (CH3 )2 ; 1,32 (3H, t J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,32 (2H, q J=7,5 Hz, -COOCH2 CH3 ); 4,65 (2H, s, -OCH* CO-).

4. 2-[(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-imino}-3-[(terc-butildimetil-szililoxi)-metil]3-buténsav-etil-észter előállítása.

11,1 g (31,1 mmól) metil-trifenil-foszfónium-bromid 165 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához 20 perc alatt butil-lítiumot adunk. Az elegyet 30 perc keverés után jeges vízzel 5 °C-ra hűtjük, és 5 °C-on 35 perc alatt hozzácsepegtetjük 14,7 g (36,4 mmól) 4-(terc-butildimetil - szililoxi) - 2 - [(tere - butil - dimetil - szililoxi) - imino]-acetecetsav-etil-észter 150 ml dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet 15 percig keverjük, 3 °C-on 15,6 ml hexametil-foszforsav-triamiddal hígítjuk, és az elegyet 5 °Gcm 1 óra 40 percig keverjük. A reakcióelegyet 106C-on 10 perc alatt 150 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal hígítjuk. A vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk, és az extraktumot telített ammóniumklorid oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva

13,7 g olajszerű anyagot kapunk. Ezt 160 g szilikagélen diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 7,02 g (48 %) 2-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)-imino]-3-[(terc-butil-dimetil-szilíloxi)-metil]-3-buténsav-etil-észtert kapunk ász-transz elegyként.

Az infravörös spektrum adatai (film): 1740, 1640, 1258.1124,1070,976,840,789 cm'1.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (T-60, 60MHz, CDCI3 6): 0,09 [6H, s, -OSi (t-Bu) (CH3)2 ]; 0,17 [6H, s, =NOSi (tBu)-(CH3)2]; 0,93 (18H, s, 2x t-Bu); 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3);4,32 (2H, q, J=7.5 Hz, —COOCH3CH3);. 4,38 [2H, sáv,

H-OCH2C(=CH2)-]; 5,28 (1H, sáv, > C=C < ); 5,77 H H

(1H, sáv > C=C <).

H

5. 2-(Hidroxi-imino)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-etilészter előállítása.

4,70 g (11,7 mmól) 2-[(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)imino] - 3 - [(tere - butil - dimetil - szililoxi) - metil] - 3 - buténsav-etil-észter 90 ml dietil-éter és 12 ml víz elegyével készített oldatához hidegen 58,5 ml (5 mólekvivalens) etanolos sósavoldatot adunk, és az elegyet jeges hűtés közben 17 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet térfogatának harmadára vagy ötödére bepároljuk, jeges vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extrak- 5 tumot nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesre párolva a nyersterméket kapjuk. Ezt Lobar® C. oszlopon benzol és etil-acetát (2:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,82 g (90 %) cím szerinti anya- 10 got kapunk. Ennek egyrdszét dietil-éter és pentán Megyéből átkristályosítva 38 °C-tól 45 °C-ig olvadó kristályokat kapunk.

Az elemanalízis eredményei:

C

11

N

15 számított %:

48,55

6,40

8,09

mért %:

47,12

6.20

7,79

Az infravörös spektrum adatai (CDC13): 3570, 3270 (sáv), 1740, 1630, 1092, 1032 cm"1.

20 A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, 90 MHz, CDCi3, 5): 1,33 (3H, t J=7,5 Hz,- COOCH2CH3); 4,36 (2H, s, -CHj OH); 4,37 (2H, q,

11

J=7,5 Hz, —COOCH2CH3); 5,29 (1H, s, > C=C < );9,5 25 H- 10,3 1H, széles s, =N-OH).

Tömegspektrum: M+ 173.

A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL- 30 100, CDCI3): 14,1 (-COOCH2£H3); 62,1 (-£H2OH

H

és —COOCH2CH3 ); 120, (>C=CÍ ); 139,1

“ H

H

35 (> C=C < ); 151,7 (>j>NOH); 163,8 (CP0-).

6. 2-Diazo-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-etil-észter előállítása.

40

1,0 g (5,78 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-(hidroximt til)-3-buténsav-etil-észter 20 ml diklór-metánnal készített és —40 °C-ra hűtött oldatához 1,1, mólekvivalensny: hexános butil-lítium oldatot adunk, és az elegyet 45 ugyanezen a hőmérsékleten körülbelül 15 percig keverjük. A reakcióelegyet-20 °C-ra melegítjük. Ehhez az oldathoz 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 1,06 g (5,78 mmól) O-mezitilénszulfoniioxi-hidroxil-aniin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát, és az elegyet 30 percig 50 ugyanezen a hőmérsékleten és 30 percig 0 °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük, cs dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobar® B oszlopon benzol és etil- 55 acetát (2:1) eleggyel kromatografálva tisztítjuk, így

44? mg (45 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3599, 2120, 1740,1602 cm"1.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai

60 (EM-390, 90MHz, CDC13, 5): 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz. -COOCHíCÜj); 4,36 (2H, s, -CH2OH); 4,37 (2H, q, J=7,5 Hz, —COOCH2CH3); 5,32 (1H, brs,

J± H.

>£=C< ), 5,84 (1H, brs, >C=C< ).

65 H H

8