191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására
191 875 2 A jelen találmány megvalósításait a következő példák szemléltetik. A kísérleti feldolgozást általában úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet, kívánt esetben vízzel történő hígítás után, diklór-metánnal vagy hasonlóval elegyítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és/vagy a visszamaradó anyagot, szükség esetén szili - kagélen végzett kromatográfiás tisztítás után kristályosítással, kicsapással, szűréssel vagy hasonló módon tisztítjuk. A kísérletek leírása során használt rövidítések: t-Bu = terc-butil — THP = 2-tetrahidropiranil — THPO = 2-tetrahidropiraniloxi — Ph = fenil — A találmányt a következő előállítások és példák szemléltetik bővebben. 1 1. előállítás A 4-bróm-3-oxo-vajsav-etil-észter kiindulási anyag előállítása. 80 ml (1,035 mól) diketén 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához keverés közben —40 °C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 56,5 ml (1,035 mól) bróm 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. Ehhez az elegyhez utána —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 82 ml (1,40 mól) vízmentes etanolt, és az elegyet a beadagolás után 2 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepárlással oldószermentesítjük, és utána a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 184 g cím szerinti vegyületet kapunk. (Kitermelés: 85 %). Forráspont: 94—96 °C 0,53 kPa (4 mmHg) nyomáson. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 1740, 1726 cm”1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCI3, 5): 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz, -CH2CH3); 3,69 (2H, s, -CH2COOC2Hs ); 4,07 (2H, s, -CH2 Br); 4,20 (2H, q, J=7,5Hz, -CHjCHj). 2. előállítás A 4-bróm-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter kiindulási anyag előállítása. 43,5 g (0,518 mól) diketén 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához —40 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 82,7 g (0,518 mól) bróm 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyhez utána -20 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 105,0 g (0,568 mól) difenil-metanol 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát, és az adagolás befejezése után 1-1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. így 98,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. (Kitermelés: 55 %). Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 1732, 1662, 1626 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (T—60, CDC13, 6); 3,70 (2H, s, -CH2COOCHPh2); 3,89 (2H, s, —COCH2 Br); 6,83 (1H, s, -CHPh2). 3. előállítás A 4-bróm-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter kiindulási anyag másfajta előállítása. a) 4-Bróm-3-oxo-vajsav. 43,5 g (0,518 mól) diketén 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten 40 perc alatt hozzácsepegtcljük 82,7 g (0,518 mól) bróm 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, utána jeges vízbe öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, és etil-acetáttal oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. Az extraktumot sósavval semlegesítjük, így a cím szerinti vegyület kristályosán kiválik. Kitermelés: 67,5 g (55 %). A kristályos anyag egy részét diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 76-78 °C olvadáspontú fehér kristályos anyagot kapunk. Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 1730, 1700 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, 5): 3,74 (2H, s, -CH^COOH); 4,34 (2H, s —COCH2 Br); 9,62 (1H, brs, -COOH). b)4-Bróm-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter. 15 g (82,6 mmól) előbbi a) módszer szerint előállított 4-bróm-3-oxo-vajsavat oldunk 220 ml vízmentes diklórmetánban, és jeges hűtés közben difenil-diazometán 70 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatával elegyítjük. Az adagolást leállítjuk, amikor a reakcióelegy halványvörös színű lesz. Az elegyet csökkentett nyomáson oldószermentesítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk csaknem kvantitatív kitermeléssel. Ez a termék a fizikokémiai adatok összehasonlítása alapján azonos az előbb a 2. előállításban kapott termékkel. 4. előállítás A 6-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-fenil-7-oxo-2,6-diaza-4- oxabiciklo [3.2.0]heptán kiindulási anyag előállítása. 1,0 g (5,31 mmól) 3-fenil-oxazolinoazetidinon 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenzójához 1,11 ml (7,97 mmól) trietil-amint és 1,21 g(7,97 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1-1,5 óra hosszáig keverjük. Miután a szuszpenzió tiszta oldattá válik, a keverést még további 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson oldószermentesre pároljuk; 1,6 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. (Kitermelés: körülbelül 100 %). Az infravörös spektrum adatai (CHCI3): 1765, 1635, 1602,1580,1326,1170,846,826 cm-1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
