191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására
1 191 875 2 A magmágneses rezonanciaspektrurn adatai (EM-390, CDC13, 5): 0,27 és 0,31 [6H, s, -Si(t-Bu) (CHg)^; 0,93 [9H, s, —Si(t-Bu) (CH3)2]; 5,37 [1H, d, J=3,l Hz, Ha ld.(b) képlet]; 5,83 [1H, d, J=3, 1 Hz, Hb Id. (^képlet]; 7,2-7,6 (3H, m, aromás proton); 7,9-8,1 (2H, m, aromás proton). 1, példa 7-Benzamido-3-hidroxi-8-oxo-5-oxa-l -azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-etil-észter előállítása 1.4-Hidroxi-3-oxo-vajsav-etil-észter előállítása. 21 g (0,10 mól) 4-bróm-3-oxo-vajsav-etil-észter előzetesen molekulaszitával szárított metanollal készített oldatához 10,2 g (0,15 mól) nátrium-formiátot adunk, és az elegyet 1 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Utána a reakcióelegyet csökkentett nyomáson oldószermentesre desztilláljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szilikagéllel töltött oszlopon benzol: etil-acetát (1:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 7,34 g (50 %). Az infravörös spektrum adatai (CDC13): 3500, 1740, 1725 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, 5): 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz, -CHíCIL,); 3,38 (1H, brs, -CH2OH) 3,51 (2H, s, -CH2COOC2H5); 6,21 (2H, q, J=7,5 Hz, -CH2CH3); 6,38 (2H, brs, -CEUOH). 2. 2-Diazo-4-hidroxi-3-oxo-vajsav-etil-észter előállítása 1,02 g (7,0 mmól) előbbi 1. pont szerinti módszerrel előállított 4-hidroxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert oldunk 10 ml acetonitrilben, jéggel lehűtjük, és 1,07 ml (7,7 mmól) trietil-aminnal elegyítjük. Az elegy sötétbarna lesz. Ehhez az oldathoz 5 perc alatt hozzáadjuk 1,52 g (7,7 mmól) p-toluolszulfonil-azid 4 ml acetonitrillel készített oldatát, és az elegyet 1 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot Lobar® oszlopon (szilikagél D oszlop nagyfelbontású folyadékkromatográfiához; E. Merck A. G.)hexán: aceton (2:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az eluátumból kapott anyagot hexánból átkristályosítva 901 mg (75 %) kristályos cím szerinti vegyületet kapunk amelynek olvadáspontja 53-54 °C. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3450, 2140, 1723, 1700, 1655 cm~;1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, ő): 1,33 (3H, t J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 3,50 (1H, brs, -OH); 4,32 (2H, q, J=7,5 Hz, —COOCH2CH3); 4,62 (2H, brs, -CHaOH). 3. 3a-Benzamido-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-40-[3- (etoxi-karbonil)-2-oxo-propoxi]-2-azetidincn előállítása. 1,12 g (3,70 mmól) 4. előállítás módszere szerint előállított 6-(terc-butil-dimetil-szilii)-3-fenil-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabiciklo[3.2.0]heptánt és 1,18 g (7,40 mmól) előbbi I. pont szerint előállított 4-hidroxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert elegyítünk egymással, és 45 °C-ra melegítve gyantaszerű anyagot kapunk (amely szobahőmérsékletre lehűtve megszilárdul), hozzáadunk 24 pl (0,05 mólekvivalens) bór-trifluorid-dietil-éterátot, és 45 °C-on 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk nyerstermékként. Ezt Lobar® oszlopon benzol: etil-acetát (9:1) oldószereleggyel eluálva tisztítjuk, így 970 mg (58 %) tiszta anyagot kapunk. Ennek egy kis mintáját dietil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 94—95 °C olvadáspontú fehér kristályos anyagot kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CIIC13): 3430, 1750 (sáv), 1666, 1602, 1581,844,826 cm'1. Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3340, 1734 (sáv), 1652, 1600, 1578, 1316,840 cm’1. A magmágneses rezonanciaspektrurn adatai (EM-390, CDC13; 6): 0,29 és 0,32 [6H, s -Si (t-Bu) (CH3)2J; 1,00 [9H, s, —Si(t-Bu) (CH3)2]; 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3 ); 3,52 (2H, s, -COCH2 COOC2 H5 ); 4,16 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,62 (2H, s, —OCH2CO-); 4,70 [1H, d, J=6,0 Hz, Ha lásd (c) ábra]; 4,91 [1H, s, Hb lásd (c) ábra]; 7,3-7,6 (3H, m, aromás proton); 7,70 (1H, d, J=6,0 Hz, -CONH.-); 7,7-7,9 (2H, m, aromás proton). Ugyanez a reakció végrehajtható 10—10 súlyrésznyi etil-acetátban vagy diklór-metánban is. 4. 3a-Benzamido-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-4ß-[3-diazo-3-)etoxi-karbonil)-2-oxo-propoxi]-2-azetidinon előállítása. 99 mg (0,22 mmól) 3a-benzamido-l-(terc-butil-dimetil-szllil)-4(3-[3-(etoxi-karbonil)-2-oxo-propoxi]-2-azelidinon 1 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához 33 pl (0,24 mmól) trietil-amint és 49 mg (0,24 mmól) p-tcluolszulfonil-azid 0,2 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát adjuk jeges hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszáig keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk, A terméket Loba® B oszlopon benzol: etil-acetát (2:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 86 mg (82 %) tiszta terméket kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CT>CI3): 3430, 2140, 1756, 1714, 1664, 1601, 1580, 1316, 843, 828 cm'1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, ő): 0,31 és 0,32 [6H, s, -Si (t-Bu) (C1L,)2 J; 1,00 [9H, s, -Si (t-Bu) (CH3)2]; 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2 CH3 ); 4,27 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2 CI13 ); 4,69 [1H, d, J=6,0 Hz, Ha lásd (d) képlet]; 4,88 és 4,99 (2H, ABq, J=18 Hz); 5,10 [1H, s, Hb lásd (d) képlet]; 7,3 -7,5 (3H, m, aromás proton); 7,65 (1H, d, J=6,0 Hz, -CONH-); 7,7—7,9 (2H, m, aromás proton). 5. 3a-Benzamido-1 -(terc-butil-dimetil-szilil)-4]3-[3-diazo-3-(etoxi-karbonil)-2-oxo-propoxi]-2-azetidinon másfajta szintézise. 160 mg 6-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-fenil-7-oxo-2,6- diaza-4-oxabiciklo[3.2.0]heptán és í09,3 mg (0,635 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
