191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására
1 191 875 2 mentes diklór-metánnal készített oldatához 3,3 ml (23,9 mmól) trietil-amint és 2,91 g (19,3 mmól) (terc-butil-dimetil-szilil)-kloridot adunk cseppenként jeges hűtés (0— 3 °C) közben, és az elegyet 3 °C-tól szobahőmérsékletig melegedve 2 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet dietil-éter és hexán (1:1) elegyébe öntjük. A kivált trietilammónium-kloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva a szililezett vegyülethez jutunk. 20,4 g (57,04 mmól) metil-trifenil-foszfinium-bromid 200 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához 34,5 ml (55,2 mmól) 1,6 n butil-lítium oldatot adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet 45 percig keverjük. A sárga szuszpenziót 4 °C-ra hűtjük, és 4-6 °C- on cseppenként hozzáadjuk az előbbi szililezett vegyület 70 ml dietil-éterrel készített oldatát. Utána az elegyet 9,6 ml (55,2 mmól) hexametil-foszforsav-triamiddal hígítjuk, és 4-6 °C-on 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva olajos anyag marad vissza. Az anyagot Lobai® B oszlopon benzol és etil-acetát (9:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 6,09 g (56 %) szililezett olefin-származékhoz, azaz 2-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)-imino]-3-(2- tetrahidropiraniloxi)-3-buténsav-(difenil-metil)-észterhez jutunk. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 1732, 1620, 1596 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCU, 8): 0,14 [6H, s, -Si (CH3)2-]; 0,85 [9H, s,-SiC (CH3)3j; 1,2-1,8 [6H, m, lásd (g) képlet]; 3,3-4,0 [2H, m, lásd (i)képlet];4,24 és4,50 (2H, ABq, J=15 Hz,' -CIhOTHP): 4,66 [1H, brs, lásd (j) képlet]; 5,16 és 5,68 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 7,09 (1H, s, -CHPh2); 7,1-7,6 (10H, m, aromás proton). 6,09 g (11,9 mmól) 2-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)imino] - 3 - (2 - tetrahidropiraniloxi) - 3 - buténsav - (difenil-metil)-észter 350 ml 1 n metanolos sósavoldattal készített oldatát 0 °C-on 12 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson körülbelül egyharmad térfogatára bepároljuk, telített nátrium-klorid oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva oldószermentesítjük. A maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 3,16 g (85 %) 2-(hídroxí-ímíno)-3- hidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 110—1 ï 1 °C. Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3400, 3230, 3170, 1715, 1624, 1612, 1584, 1237,995,690 cm-1. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM- 390, CDCI3, 6): 2,98 (1H, brs, -CH2CH); 4,29 (2H, brs, —CH2OH); 5,03 és 5,48 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 7,10 (1H, s, -C£IPh2 ); ^7,3 (10H, brs, aromás proton); 9,38 (1H, brs, =NÖH). A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL— 100A, CDC13,8): 62,7 (-CH2 OH); 78,6 (-COOCHPh2); 120,7 (> C=CH2); 138,9 (> C=CH2); 151,7 (>C=NOH); 162,4 (-COOCHPh2); 127,5; 128,3; 128,5 és 139,1 (aromás szén). 4. 3a-Benzamido-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-4(3-<3-[(difenil - metoxi) - karbonil] - 3 - (hidroxi - imino)-2 - metilén-propoxi>-2-azetidinon előállítása. 303 mg (1,0 mmól) 6-terc-butil-dimetil-szilil)-3-fenil-7-oxo-2,6-c[iaza-4-oxabiciklo[3.2.0]heptán és 327 mg (1,05 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-(lüdroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észter 0,6 ml vízmentes etil-acetáttal készített oldatához 6,3 ^1 (0,05 mmól) bór-trifluoriddietil-éterátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 50 percig keverjük nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, hideg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesre bepárolva olajos anyagot kapunk. Az anyagot Lobar® B oszlopon benzol és etil-acetát (4:1) elegyével kromatografálva tisztítjuk, és dietiléter és petroléter elegyéből kristályosítva 417 mg (74 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 146-147°C. 96 mg 2-(hidroxi-imino)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav(difenil-metil)-észíer kiindulási anyagot is visszanyerünk. Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3200, 1740, 1635, 12^5, 1080 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM- 390, ds-aceton, 8): 0,25 és 0,28 (mindegyik s, 6H, -Si (CHí)3]; 0,99 [9H s, -SiC (CH3)3J; 4,42 és 4,47 (2H, ABq, J=13,5 Hz, -OCli2-); 4,81 [1H, d, J=7,5 Hz, lásd (k) képlet]; 5,26 és 5,65 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 5,12 [1H, s, lásd (o) képlet]; 7,11 (1H, s, —CHPh2); 7,2—7,6 és 7,8—8,0 (mindegyik m, 15H, aromás proton); 8,45 (1H, d, J=7,5 Hz, -CONH-). 5. 3a-Benzamido-l -(terc-butil-dimetiI-szilil)-40-<3- diazo-3-[(difenil-metoxi)-karbonil]-2-metilén-propoxi>-2- azetidinon előállítása. 390 mg (0,635 mmól) 3a-benzamido-l-(terc-butildimetil - szilil) - 4(3 - (3 - [(difenil - metoxi) - karbonil]-3-(hidroxí-ímíno)-2-metiIén-propoxi)-2-azetidínon 8 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához -65 °C- on 5 perç alatt hozzáadunk 820 (ul (1,37 mmól) 1,67 n butil-lítium oldatot aitrogéngáz alatt. Ehhez az elegyhez —70 °C-on 20 perc alatt 287 mg (1,34 mmól) 0-mezitilénszulfonil-hidroxil-amint adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszáig, —40 °C és —35 C közötti hőmérsékleten 1 óra hosszáig, -30 °C-tól 0 °C-ig emelkedő hőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobar® B oszlopon benzol és etil-acetát (9:l)-től (4:1) térfogatarányig változó elegyével kromatografálva tisztítjuk, így 198 mg (51 %) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga habként. 52 mg (13 %) 3a-benzamido-l-(tercbutil - dimetil - szilil) - 4ß - (3 - [(difenil - metoxi) - karbonil]-3-(hidroxi-imino)-2-metilén-propoxi>-2-azetidinon kiindulási anyagot is visszanyerünk. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3430—3310, 2098, 1754,1702,1670,1618,1602,1582,1080 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM- 390, CDC13, 8): 0,15 és 0,23 [mindegyik s, 6H, -Si 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
