191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 6-24. frakciókat egyesítjük, az oxalátsót ebből kicsapjuk, szűrjük, vízmentes éterrel mossuk, majd szárítjuk. Dy módon 13 %-os hozammal 42 g (123 mmól) oxalátsót kapunk. 7 g oxalátsót etanolból átkristályosítva első hozamként 2 g 4-(l-oxo-etil)-4-(2-fluor-fenil-metoxi)piperidin-oxalátot nyerünk. Ez az anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform :metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,30, hexán:THF 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,10 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 252), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű, olvadáspontja 154-155 °C. Elemzési eredmények a C16H20FNO6 összegképlet alapján: számított: C% = 56,79, H% = 5,92, N% = 4,10; talált: C% = 56,60, H% = 5,81, N% = 4,01. 4. példa 4-( 1 -Hidroxi-etü}~4-(2-fluor-fenil-metoxi)-piperidinoxalát előállítása 10,00 g (29,00 mmól) 4-(l-oxo-etil)-4-(2-fluor-fenilmetoxi)-piperidin-oxalátot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal szabad bázissá alakítunk, majd kloroformba extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot 20 ml metil-alkoholban oldjuk és hozzácsepegtetjük 30 ml metil-alkoholban szuszpendált 2,76 g (73,00 mmól) nátrium-bór-hidridhez. A reakcióelegy hőmérsékletét a fenti lépés során jégfürdő alkalmazásával 20 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át reagáltatjuk. Ezután a reakció leállítására az elegyhez 5 ml 10 %-os hidrogén-kloridot adunk, az elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó szilárd anyagot vízben oldjuk, az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, azonos térfogatú vízmentes éterrel meghígítjuk, majd a terméket oxalátsója formájában kicsapjuk. A kapott oxalátsót izopropil-alkoholból átkristályosítva 28,15 %-os hozammal 2,90 g (8,50 mmól) 4-(l-hidroxi-etil)4-(2-fluor-fenil-metoxi)-piperidin-oxalátot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen, kloroform : metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1, izopropil-alkohol : :ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = = 254), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű, olvadáspontja 145— 150 °C. Elemzési eredmények a Ci6H22FN06 összegképlet alapján: számított: C% = 55,96, H% = 6,47, N% = 4,08; talált: C% = 56,15, H% = 6,38, N% = 4,13. -2 5. példa 2-Metil-spiro [2H-1,4-benzodioxepin~3( 5H),4’ - piperidin ]-hidrogén-klorid előállítása 55,4 g (0,162 mól) 4-(l-hidroxi-etil)-4-(2-fluor-fenilmetoxi)-piperidin-oxalátot szabad bázissá alakítunk és kloroformba extraháljuk. Az egyesített extraktumokat dietil-éterben lévő 500 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Dietil-éter : etil-alkohol 1 :1 arányú elegyéve) eluáljuk az anyagot, az oldószereket eltávolítjuk belőle, majd a maradékot hexánnal eldörzsöljük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 80,5 %-os hozammal 33 g (0,130 mól) szilárd anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagot 290 ml dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldjuk. 6,6 g (0,137 mól) hexánnal mosott 50 %-os ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet 340 ml száraz DMSO- ban szuszpendálunk és a szuszpenziót 1 órán át 60-70 C-on tartjuk. A hidrogénfejlődés megszűnésekor az elegyet 25 °C-ra hűtjük, és e hőmérsékletet állandóan tartva hozzácsepegtetjük az előbbi anyag dimetil-szulfoxidcs oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán át 70 C hőmérsékleten tartjuk. Gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján a reakció ezalatt lényegében lezajlik. A re akció elegyhez vizes kálium-karbcnát-oldatot adunk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és kicsapjuk belőle a hidrogénklorid-sót, majd a sót 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 91,9 %-os hozammal 32,2 g (0,12 mól) cím szerinti vegyületet kapunk. 6. példa 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H],4'piperidin]-hidrogén-klorid előállítása 0,57 g (2,12 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 20 ml metil-alkoholban oldunk és 0,32 g (2,33 mmól) N-klórszukcinimidet keverünk bele. Az ejegyet 45 percig visszafolyatás mellett forraljuk, ez idő alatt a reakció gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint (3% ASI, 200 °C, 45 ml/perc áramlási sebesség) 98 %-ban végbemegy. A metil-alkoholt kidesztilláljuk, a maradékot lehűtve az anyag kikristályosodik. Ily módon 73,11 %-os hozammal 0,47 g (1,55 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogénkloridot nyerünk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen izopropil-alkohol : ammónium-hidroxid 10:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4, kloroform :metil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 268), NMR spektrum (DMSO-d6), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
