191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 CMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A tennék olvadáspontja 274-276 °C, bomlik. Elemzési eredmények a CnHijClNOß összegképlet alapján : számított: C% = 55,27, H% = 6,31, N% = 4,60; talált: C% = 54,94, H% = 6,24, N% = 4,54. 7. példa 7-Bróm-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3( 5H),4’ - piperiáin ]-hidrogén-klorid előállítása 3,4 g (12,64 mmól) 2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot és 2,47 g (13,9 mmól) NBS-t 200 ml metil-alkoholban oldunk. Az elegyet 45 percig reagáltatjuk, mely idő alatt gáz—folyadék-kromatográfiás vizsgálat (ÓV 225, 200 °C, 30 ml/ perc, ír = 4,52) bizonysága szerint a reakció lezajlik. A metil-alkoholt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot telített, vizes nátrium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót kloroformmal extraháljuk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után visszamaradó szilárd anyagot éterben oldjuk, majd az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót metil-alkoholból átkristályosítva 2,5 g 7-bróm-2-metilspiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén-kloridot nyerünk, mely anyag vákonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen izopropil-alkohol : ammonium-hidroxid 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4, ldoroform:metilalkohol 1 :1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1 értéket kapunk. Tömegspektrum (M+ = 311, 313; 1/1), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 290—293 °C, bomlik. Elemzési eredmények a Ci4Hi9BraN02 összegképlet alapján: számított: C% = 48,22, H% = 5,50, N% = 4,02; talált: C% = 48,13, H% = 5,52, N% = 3,99. 8. példa I ’-{4A-bisz( 4-fluor-fenil)-butil]-2-metil-spiro\2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),-4' -piperidin ]-oxalát előállítása 3,9 g (12,2 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzo-dioxepin-3(5Il),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk és kloroformba extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrlet térfogatát vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot 25 ml DMF-ban oldunk, majd 2,6 g (13,4 mmól)4,4- bisz-(4-fluor-fenil)-butil-kloridot keverünk hozzá. A kapott elegyhez 2,5 g porított vízmentes kálium-karbonátot és 16 mg kálium-jodidot adunk. Az elegyet 6 órán át 100 °C-on tartjuk. Ez idő alatt a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, éterrel extraháljuk, majd az cxtraklumból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterben lévő 80 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról 30 ml-es frakciókat szedünk, a kívánt vegyület a 2. és 3. frakcióban jön le. A frakciókat egyesítjük és kicsapjuk az oxalátsót. Ily módon 43,32 %os hozammal 3,0 g (5,28 mmól) r-[4,4-bisz(4-fluorfenil) - butil] - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’-piperidin]-oxalátot nyerünk. A terméket izopropil-alkohol és nietil-alkohol elegyéből átkristályosítva vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint tiszta anyagot nyerünk, melyet szilikagélen kloroform :metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,7, diklór-metán : izopropil-alkohol elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kapunk. Tömegspektrum (ci MH+ = - 478), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 213-214 °C, bomlik. Elemzési eredmények a C32H35F2N06 összegképlet alapján: számított: C% = 67,70, H% = 6,23, N% = 2,47; fidált: C % = 67,51, H% = 6,18, N% = 2,29. 9. példa 2-Metil-I ’-<3-[2-( 4-fluor-fenil)-l ,3-dioxoIan-2-il)-propiD- spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-maleát előállítása 5,0 g (15,5 mmól) 2-metii-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidinl-oxalátot szabad bázissá alakítunk és szárítunk. A maradékot 50 ml DMF-ban oldjuk és 4,2 g (17,1 mmól) cJ-klór-4-fluor-butirofenon-etilén-kctált, 5 g vízmentes, porított kálium-karbonátot és 25 mg kálium-jodidot keverünk hozzá. Az elegyet nilrogénatmoszférában 2 órán át 100 °C-on tartjuk. Ez idő alatt a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága rzerint lezajlik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Éterrel eluálva 50 ml-es frakciókat szedünk, a kívánt anyag a 2—4. frakciókban jön le az oszlopról. A frakciókat egyesítjük és az oldatból kicsapjuk a maleátsót. A kapott szilárd anyagot izopropii-aikoholból átkristályosítva 36 %-os hozammal 3,1 g (5,6 mmól) 2-metil-l’<3 - [2 - (4 - fluor - fenil) - 1,3 - dioxolan - 2 - il] - propil)spiro - [2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - maleátot nyerünk, mely termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint tiszta, szilikagélen kloroform : mctil-alkohol 9: I arányú elegyében futtatva Rf = = 0,4, diklór-metán : izopropil-alkohol 1:1 arányú, elegyében futtatva Rf = 0,5 értéket kapunk. Tömegspektrum (ci MHf = 442), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 154-156 °C. Elemzési eredmények a C3oH36FNOg összegképlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6E 10
