191867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenetanol-amin-származék előállítására
1 191 867 2 I. táblázat folytatása Tcsztvcgyülct példaszáma Dózis pmól/kg 02-felhasználás az cló'pcriódustól való %-os eltérés 1-3. órában 1-12. órában 11. 3 116 106 12. 10 190 139 13. 30 146 125 14. 100 182 132 15. 10 125 109 16. 30 127 103 17. 30 172 123 18. 1 146 114 19. 100 148 123 20. 100 149 112 21. 30 130 107 22. 10 113 115 23. 100 121 110 24. 30 154 111 25. 3 155 116 26. 100 143 113 2. Lipidekre kifejtett katabolikus hatás 4 db, 320-360 g testsúlyú hím albino patkányból álló csoport állatait anyagcsereketrecben tartjuk, ahol az állatok nem jutnak táplálékhoz. Az oxigénfelhasználást és szén-dioxid-termelést 12 órán át mérjük. Az állatok 4 óra után orálisan placebót (5 %-os gumiarábikum) vagy teszt-vegyületet (gumiarábikumban szuszpendálva) kapnak, A II. táblázatban a teszt-vegyület beadása utáni 8. órában méri légzési hányadosnak (C02/02) a teszt-vegyület beadása előtti utolsó három órában kapott értékhez viszonyított csökkenését tüntetjük fel. A számításnál figyelembe vettük a placebo-csoportnál fellépő változásokat. II. táblázat Teszt-vegyület, Dózis, Légzési hányados példa száma pmól/kg változása 11. 30 -0,013 12. 10 -0,032 3. Vizelet- és vérglükózra és a barna zsírszövet képződésére kifejtett hatás Hiperglikémás elhízott nőstény egereket 3 g/nap/állat értékre csökkentett tápmennyiséghez szoktatunk. A teszt-vegyületet (5 %-os gumiarábikumban szuszpendálva) vagy a placebót (5 %-os gumiarábikum) 15 napon át naponta kétszer orálisan adjuk be. A vizeletet 6 napon át hetente összegyűjtjük és a glükóz-tartalmát meghatározzuk, A vérglükózt és a lapockák közötti barna zsírszövet súlyát a kísérlet végén határozzuk meg. A kísérleti eredményeket a III. táblázatban a kontroliértékek százalékában adjuk meg. 4 III. táblázat Tesztvegyület, példa száma Dózis Mmól/kg naponta Vizeletglükóz 1. hét 2. hét Vérglükóz Barna zsírszövet 12. 60 35% 4% 50% 224% 4. A test fehérje- és zsírtartalmára kifejtett hatás Hiperglikémás elhízott nőstény egereket a 3. kísérletben leírt módon a teszt-vegyülettel 15 napon át kezelünk. A kezelés után a tetem összetételét meghatározzuk. A mérési eredményeket a tetemsúly százalékában a IV. táblázatban, adjuk meg. IV. táblázat Teszt-Dózis Fehérjetartalom Zsírtartalom vegyület, pmól/kg példa naponta, kontroll kísérleti kontroll kísérleti száma orális állat állat állat állat 12. 60 8,15% 9,35% 59,9 % 53,7% Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2,68 g 5-[3-[[(S)-j3-hidroxi-fenetil]-amino]-propil]-2- tiofén-karbonsavamid, 1,5 ml (R)-fenü-etilén-oxid és 37 ml dimetil-szulfoxid oldatát 95 °C-on 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilén-klonddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatokat vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és étermetanol eleggyel eluáljuk. 1,48 g 5-[3-[[(R)-(3-hidroxi-fenetil]-[(S)-ß-hidroxi-fenetil]-amino]-propil]-2-tiofén-karbonsavamidot kapunk. UV: e2,7 = 10 780 IR (cm"1): 3346,3276, 1650, 1606, 1486, 1346, 701. MS (m/e): 317(100), 299(13), 199(13), 197(14), 164(50), 105(38), 91(35), 77(39), 44(44). A kiindulási anyagként felhasznált 5-[3-[[(S)-d-hidroxi-fenetil]-amino]-propil] 2-tiofén-karbonsavamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-propil-tiofént (J. Org. Chem. 36, 1971, 2236) acetil-klonddal és alumínium-trikloriddal reagáltatunk metilén-kloridban. A keletkező 5-acetil-2-(p-íoluol-szulfonil-oxi)-propil-tiofént dimetil-szulfoxidban nátrium-aziddal hozzak reakcióba. A kapott 5-(3- azido-propil)-2-tienil-metil-ketont nátrium-hipobromiddal oxidáljuk. A kapott 5-(3-azido-propil)-2-tiofén-karbonsavat (op.: 71—72 °C) tionil-kloriddal, majd tömény ammónium-hidroxiddal kezeljük. A kapott 5-(3-azidopropil)-2-tiofén-karbonsavamidot (op.: 85-87 °C) tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
