191867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenetanol-amin-származék előállítására
1 191 867 Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon i állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II-l) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy b) valamely (VI), (VII), (Vili), (IX) vagy(X) általános képletű vegyületet redukálunk ! (a fenti képletekben X4, Z1, Y és n jelentése a korábbiakban megadott). A (II-l)és (IV) általános képletű vegyület reakcióját inért szerves oldószerben, célszerűen protikus oldószerben (pl. egy kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A (VI) általános képletű vegyületek redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. Nemesfém-katalizátorokat (pl. palládiumot vagy platinát) alkalmazhatunk. A redukciót komplex fém-hidridekkel (pl. nátrium-bór-hidriddel) is elvégezhetjük. A reakciót az ilyen típusú redukcióknál szokásos körülmények között hajthatjuk végre. A katalitikus hidrogénezést célszerűen inert ' szerves oldószerben (pl. egy kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban) szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben (pl. 20—80 °C-on) hajthatjuk végre. A komplex fém-hidriddel végzett redukciót célszerűen kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban) 20-30 C-on játszathatjuk le. A (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletű vegyületek redukcióját komplex fém-hidridekkel — a (VI) általános képletű vegyületek megfelelő átalakításával analóg módon - végezhetjük el. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek redukciójához komplex fém-hidridként előnyösen nátrium-bór-hidridet alkalmazhatunk. A (IX) általános képletű vegyületeket célszerűen lítium-alumínium-hidriddel redukálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban elhízás és/vagy diabetes mellitus kezelésére szolgáló készítmények hatóanyagaként, különösen elhízott felnőtt diabéteszes betegek kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek beadásakor állatkísérletekben fokozott katabolizmus — elsősorban zsíron — figyelhető meg. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) álta* lános képleű vegyületek patkányon és elhízott hiperglikémiás egéren a barna zsírszövet képződését serkentik. Ismeretes, hogy a barna zsírszövet hiánya az elhízás kialakulásában fontos szerepet játszik. Az (I) általános képletű vegyületek elhízott hiperglikémiás egereken kifejezett antidiabetikus hatást mutatnak, minthogy hipoglikémiásan hatnak és a glikozuriát csökkentik. Az (I) általános képletű vegyületek a szívműködésre és keringésre csak kismértékű hatást fejtenek ki. A dózist az adott hatóanyag hatáserősségétől és a beteg egyéni szükségleteitől függően választjuk meg; a napi dózis felnőtteken általában kb. 0,5—1000 mg — előnyösen 2-200 mg — és egyszerre vagy több részletben adható be. Az (I) általános képletű vegyületek ezen kívül állatkísérletekben a test fehérjetartalmát növelik és zsírtartalmát csökkentik. Az (I) általános képletű vegyületek hatására tehát a sovány testanyag a zsíros rétegek rovására fokozódik. Ennek alapján az (1) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban fokozott fehérjeleépüléssel összefüggő állapotok (pl. műtét utáni felépülési időszakokban) kezelésére alkalmazhatjuk. E terápiás területen a dózisok hasonlóak, mint elhízás és/vagy diabetes mellitus kezelése esetében. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat továbbá hízóállatok (pl. szarvasmarha, sertés, birka és baromfi) tenyésztésénél alkalmazhatjuk. E hatóanyagokat a vitaminokhoz hasonló dózisokban és módon adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket takarmányadalékként a hatóanyag aktivitásától, az állat fajától és korától függően 0,01-100 mg/kg dózisban adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyüleleket a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászai készítmények előnyösen orálisan (pl. tabletta, kapszula, drazsé, porkeverék, granula, oldat, szirup, szuszpenzió, elixir stb.) vág:/ parenterálisan (pl. steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió) adagolhatok. A gyógyászati készítmények sterilezhel ők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerekct, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat vagy p iffereket) tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi tesztek segítségével igazoljuk: 1. Oxigén/'elhasználásra kifejtett hatás 160—180 g testsúlyú hím albino patkányokat 24 órás éheztetés után anyagcsereketiecekte helyezünk. A ketreceket állandóan percenként 6 liter , 11 °C-os harmatponton egyensúlyba hozott szobalevegővel levegőztetjük. A távozó elhasznált levegőből újabb egyensúlybahozás után 14 peces időszakokban mintákat veszünk és meghatározzál! az oxigén- és szén-dioxid-tartalmat. 4 órás alkalmazkodási idő után az állatokat hatos csoportokra osztjuk és a csoportok orálisan placebót (5 %-os gumiarábikum) vagy teszt-vegyületet (5 %-os gumiarábikumban szuszpendálva) kapnak. A meghatározásokat 12 órán át végezzük. Az I. táblázatban az oxigénfelhasználásnak a gyógyszeres kezelés utáni első három órában és a teljes időszakban (12 óra) az alkalmazkodási időszakhoz viszonyított százalékos eltérését tüntetjük fel. A változásokkal kapcsolatos megfelelő korrekciókat a placebo csoportnál vettük figyelembe. 2 1. táblázat Tes ztvegy álét példaszáma Dózis ilmól/kg Oj -felhasználás az előperiódustól való %-os eltérés 1-3. órában 1-12. órában 1. 100 156 115 < . 300 143 116 3. 30 127 106 4. 100 175 127 í. 30 140 109 / . 10 125 108 8. 30 184 133 Ç. 30 124 108 10. 30 130 112 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
